[发明专利]ACP-196盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及ACP‑196(Acalabrutinib)盐的晶型，与已知的ACP‑196固体形式相比，本发明盐的晶型在结晶度、溶解度、吸湿性等方面具有优势。本发明还涉及所述ACP‑196盐的晶型的制备方法，其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的病症如自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法中的用途。

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及ACP-196盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

ACP-196是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，可用于治疗或预防布鲁顿酪氨酸激酶介导的病症如慢性淋巴细胞白血病(CLL)。该药物通过持久地结合BTK而发挥作用。BTK是一连串蛋白链的一部分，该蛋白链将生长信号从CLL细胞表面传播到细胞核内的基因，使得癌症细胞得以生存和生长。通过阻断BTK，ACP-196可以使该生长信号的传递停止因而CLL细胞死亡。

ACP-196化学名称为4-[8-氨基-3-[(2S)-(1-(1-氧-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶苯甲酰胺，英文名为Acalabrutinib，CAS号 1420477-60-6，其化学结构式如下(VI)所示。

专利文献CN103889987A报道了ACP-196的制备方法，并公开了ACP-196 的液相色谱质谱联用(LCMS)数据。本发明人研究发现，按照CN103889987A 中实施例6的制备方法得到的ACP-196为黄色无定型物，其具有晶型不稳定、易吸湿、流动性差、溶解度低的缺点。专利文献CN103889987A中还提及无定型、多种晶型和盐型等物理形式都在其保护范围之内，但该专利并没有提供任何这些物理形式的特征性数据，因此不能作为充分的公开内容。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的ACP-196盐及其晶型，以满足药物制剂对于活性物质的形态、溶解度、稳定性等物化性质的严格要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供ACP-196盐的晶型以及它们的制备方法、包含所述盐的晶型的药物组合物和用途。本发明的ACP-196盐的晶型应具有一种或多种改进的特性，特别是表现在更高的结晶度、更低地吸湿性、以及更好地溶解度、稳定性、制剂可加工性等方面。

根据本发明目的，本发明的内容之一是提供固态的ACP-196苹果酸盐的晶型1及其制备方法。

本发明的ACP-196苹果酸盐的晶型1，是由ACP-196和苹果酸以摩尔比为 1∶1形成的化合物，其结构式如下式(I)所示：

使用Cu-Kα辐射，所述ACP-196苹果酸盐的晶型1以2θ角度表示的X- 射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.2°±0.2°、8.9°±0.2°、12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、 16.9°±0.2°和22.9°±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述ACP-196苹果酸盐的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.2°±0.2°、8.9°±0.2°、 12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、15.6°±0.2°、16.9°±0.2°、19.6°±0.2°、20.3°±0.2°、 20.7°±0.2°、22.9°±0.2°、23.8°±0.2°和27.6°±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述ACP-196苹果酸盐的晶型 1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述ACP-196苹果酸盐的晶型1的一个典型实例具有如图5 所示的XRPD图谱。