[发明专利]用于治疗脂肪肝相关病症的物质

说明书

提供了一种组合物，包括：A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N‑乙酰甘氨酸、N‑乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；B)N‑乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ‑丁基甜菜碱、4‑三甲基氨基丁醛、3‑羟基‑N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸、N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸和/或赖氨酸；以及D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基‑NAD+、烟酸D‑核糖核苷酸、烟酰胺D‑核糖核苷酸、烟酸D‑核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，其中，A)与D)的摩尔比在250:1和1.5:1之间，并且A)与B)的摩尔比为16:1和1:4之间。该组合物可用于治疗选自由以下组成的组的医学病症的方法：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。

技术领域

本发明涉及脂肪肝病和相关疾患的治疗。

背景技术

肝脂肪变性(HS)定义为在没有肝细胞损伤的迹象时肝脏中脂肪的积累，并且它是世界上最常见的慢性肝病(Vetelainen等人，2007)。HS是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特征，并且与肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2D)和心血管疾病密切相关(Ratziu等人，2010)。最高达30％的NAFLD受试者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种严重的疾病，其中炎症和瘢痕最终可以导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)(Dyson等人，2014)。

导致HS发病及其向严重肝脏病症转变的潜在分子机制仍然是难以捉摸的，这限制了可用于设计有效治疗策略的药物靶标的鉴别和生物标志物的发现。

发明内容

目前对HS及其相关临床病症的药物治疗很少(MachadoCortez-Pinto，2012)，并且本发明人已经认识到基于综合系统生物学的方法可以帮助解决这些明显未得到满足的医疗需求。在这种情况下，基因组规模代谢模型(GEM)可以用于获得HS和相关疾患发病涉及的分子机制相关的更多见解，并且反过来可以实现治疗性发现。GEM是已知在特定细胞/组织中发生的生化反应的集合，并且这些模型已经用于整合细胞、生理和临床数据以揭示代谢相关疾患的潜在分子机制。

本发明人基于对血脂异常的病理生理学的理解设计了用于NAFLD的治疗策略。GEMiHepatocytes2322包括了有关脂质代谢的广泛信息(Mardinoglu等人，2014)，这对于研究过量脂质对NAFLD潜在分子机制的影响是必要的。因此，该GEM可用作研究脂蛋白动力学及其对肝脏代谢的潜在影响的平台。

为了阐明NAFLD中潜在的代谢紊乱，本发明人通过研究脂质代谢的动力学，考虑肝脏、脂肪、肌肉和其他外周组织以及红细胞之间的相互作用，已经研究了具有不同程度HS的受试者之间肝脏的代谢差异。使用个性化的基因组规模的代谢建模，本发明人阐明了NAFLD的潜在分子机制并将其用于开发治疗策略。

对具有不同程度的HS的受试者进行了表征，并且测量了VLDL动力学。随后，将VLDL动力学数据与其它实验得到的通量数据整合，以使用肝GEM模拟每个受试者的肝脏代谢。然后评估肝脏的预测的细胞内通量和HS之间的相关性，以检测NAFLD中的代谢紊乱。系统水平分析表明，NAD+和GSH代谢的改变(对NAD和GSH的需求增加)是NAFLD的主要特征。因此，假定患有NAFLD的受试者具有降低的GSH从头合成，这可能是由于禁食状态下甘氨酸的有限可用性。对血浆代谢组学的分析表明，与患有低HS的受试者相比，患有高HS受试者的甘氨酸以及丝氨酸、甜菜碱和N-乙酰甘氨酸(其可转化为甘氨酸)的血浆水平较低。此外，代谢组学数据的分析揭示了甘氨酸、丝氨酸、甜菜碱和N-乙酰甘氨酸的血浆水平与HS之间的显著负相关。在小鼠研究中，显示补充NAD+和GSH的前体显著降低了HS。最后，在概念验证人类研究中，发现在补充丝氨酸(甘氨酸的前体)后的NAFLD患者中，HS显著降低，而肝功能标志物显著改善。

源自糖酵解分支的丝氨酸可以转化为甘氨酸，甘氨酸转而为使用THF的一碳代谢提供碳单位。先前已经显示了NAFLD患者和对照具有相似的叶酸水平，因此本发明人得出结论，THF不可能限制甘氨酸的生物合成。