[发明专利]用于预防和治疗神经元损伤的低剂量药物组合

说明书

本发明提供了NMDA受体拮抗剂和外周肾上腺素能受体激动剂的低剂量协同组合，以及将它们用于预防和治疗缺氧和神经元损伤的方法。

技术领域

本发明涉及包含NMDA受体拮抗剂和外周肾上腺素能受体激动剂的有益组合的药物组合物以及将它们用于预防和治疗缺氧和神经元损伤的方法。

背景技术

中风是流向脑的血流量低于正常，导致神经元细胞死亡的情况。存在两种主要类型的中风：缺血性中风，其由血流缺乏所致；以及出血性中风，其由出血所致。在两种情况下，脑都不能正常地发挥作用。通常在中风发生后不久出现的中风的征兆和症状，可能包括身体一侧不能移动或感觉或一侧视力丧失等。如果在中风之后症状持续少于1或2小时，所述发作被称为短暂性脑缺血发作(TIA)。中风的主要风险因子是高血压。其他风险因子包括吸烟、肥胖症、高血液胆固醇、糖尿病、以前的TIA和心房纤维性颤动。缺血性中风通常由血管堵塞引起。

在缺血性中风的前几个小时中，血压显著下降，发生中风后低血压和脑灌注不足，其在随后几天逐渐升高。作为血压下降的结果，脑的总血液流量减少，梗死区域周围的侧支血流量降低，缺血增加，导致神经和认知功能的恢复受损。也已知道，30-50％的中风患者发生直立性低血压和直立性脑灌注不足，这加重了中风过程并妨碍中风后康复。

通过在中风后前12小时期间静脉内注射苯肾上腺素诱导的高血压，导致血压快速升高(从100-110mm到160-170mm)和脑部血流的显著改善，特别是在梗死区周围的侧支循环中，并且也在中风后1至6天引起神经和认知功能的显著恢复(Hillis等，Cerebrovasc.Dis.,2003,Vol.16(3)，第236-246页)。诱导的高血压的缺点在于它不增加血栓溶解剂(用于溶解血凝块)的治疗窗口，并且可以有效地消除神经元中已经演化的神经变性变化(Bogoslovsky等，BMC Neurol.,2006,Vol.6(46))。然而，对于中风预防和中风前短暂性脑缺血发作的预防来说，也不推荐诱导的高血压。

应该指出，使用抗高血压药物预防中风仅仅在没有血管紧张性失调的高血压患者中才是合理的。然而，50-70％的老年患者的血管张力交感神经调节已被破坏并患有直立性低血压和直立性晕厥，导致脑灌注不足和脑血管痉挛的发生，对短暂性脑缺血发作和中风的出现有贡献(Eigenbrodt等，Stroke,2000,Vol.31(10)，第2307-2313页)。此外，已报道了直立性低血压和缺血性中风和短暂性脑缺血发作的高共病率，在老年患者中达到30％(Chou等，Int.J.Cardiol.,2015,Vol.15(195)，第40-44页)。在10-15％的所述病例中，缺血性中风之前直接发生直立性晕厥(Ryan等，Age Ageing,2015,Vol.44(4)，第655-661页)。在这些患者中使用抗高血压药物增加直立性低血压并提高中风的风险。

在大鼠中的局灶性脑缺血模型中，在大脑中动脉结扎之前静脉内给药苯肾上腺素阻止梗死发生并减少神经系统损伤(Drummond等，Stroke,1989,Vol.20(11)，第1538-1544页)，这指示了将苯肾上腺素用于预防中风的可能性。然而，应该指出，为了预防脑缺血米多君和苯肾上腺素以高剂量使用并显著提高血压，这在具有高血压的患者中是非常不合乎需要的，并且甚至可能造成中风的发生。因此，对于降低具有深远的抗缺血效应的增压激动剂的有效剂量而不显著提高血压，仍存在需求。