[发明专利]小分子NF-κB抑制剂治疗恶性血液肿瘤的应用

说明书

本发明涉及抑制NF‑κB的化合物和组合物，其可用于恶性血液肿瘤、例如淋巴瘤和骨髓瘤的治疗。本发明也提供了抑制选自由淋巴瘤细胞及骨髓瘤细胞构成的组的细胞的生长和增殖的方法以及使用可抑制NF‑κB的化合物和组合物来治疗恶性血液肿瘤的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月27日提交的美国临时申请62/439,335和2016年12月28日提交的美国临时申请62/439,841的优先权；两者的内容均在此引入作为参考。

政府资助

本发明是在国立卫生研究院授予的CA160659政府资助项下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明提供了使用能够抑制NF-κB的化合物和药物组合物来治疗恶性血液肿瘤的方法。

背景技术

NF-κB/Rel(核因子κB)是一个转录因子家族，包括p50/p105(NF-κB1)、p52/p100(NF-κB2)、p65(RelA)、c-Rel和RelB。这些分子可以同质或异质二聚化，并且通常被它们的抑制剂(IκB)隔离在细胞质中。激活时，IκB会被26s蛋白酶体降解，并且NF-κB二聚体迁移到细胞核内执行转录活性。

NF-κB(p50/p65)和c-Rel由典型的IKKα/β/γ激酶复合物途径调节，而RelB和p52(NF-kB2)则由IKKα/NIK复合物的替代途径进行调节。尽管存在这种相似性，但是每个NF-κB家族成员在组织表达模式、对受体信号的响应和靶基因特异性方面是不同的。这些差异经由个体NF-κB/Rel基因剔除小鼠表现出的非冗余表型而证明。因此，以不同NF-κB/Rel成员为靶向的治疗剂可能会具有不同的生物学效应和毒性特征。

许多受体和刺激物可以激活NF-κB/Rel，包括TCR/BCR、TNF受体超家族(例如CD40、TNFR1、TNFR2、BAFF、APRIL、RANK)、IL-1/TLR受体和Nod样受体，以及激活癌基因(例如Src、Ras、LMP-1、Tax、v-FLIP)、活性氧自由基、辐射和化学治疗剂。作为对这些刺激的响应，NF-κB/Rel会调节细胞因子、趋化因子以及在粘附、细胞周期、细胞凋亡和血管生成中起作用的分子的表达。因此，NF-κB/Rel转录因子是许多人类疾病(包括炎症、自身免疫疾病和癌症)的重要治疗靶点，并且NF-κB/Rel的小分子抑制剂可用作这些疾病的治疗剂。

发明内容

在一个方面中，本发明涉及使用能够抑制NF-κB的化合物和组合物治疗恶性血液肿瘤的方法。

本发明基于抑制NF-κB的化合物的发现，其选自由以下构成的组：

及其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。

因此，在一个方面中，本发明涉及一种抑制白血病细胞、淋巴瘤细胞、骨髓瘤细胞、慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞、急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞、慢性髓性白血病(CML)细胞、急性髓性白血病(AML)细胞、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞、多发性骨髓瘤(MM)细胞生长和增殖的方法，包括使所述细胞与选自由以下构成的组的化合物相接触：

及其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。

在一种实施方式中，所述细胞为淋巴瘤细胞。在另一种实施方式中，所述细胞为骨髓瘤细胞。

因此，在一个方面中，本发明涉及一种抑制细胞生长和增殖的方法，所述细胞选自由淋巴瘤细胞和骨髓瘤细胞构成的组，包括使所述细胞与选自由以下构成的组的化合物相接触：

及其结晶形式、水合物或药学上可接受的盐。