[发明专利]与自体诱导物相关的通路在诱导凋亡和抗感染治疗中的应用

说明书

TNFR1‑FADD‑caspase8‑caspase3通路抑制剂在用于治疗由自体诱导物引起的、与免疫系统相关的疾病的药物的制备中的用途，用于筛选用于治疗由自体诱导物引起的、与免疫系统相关的疾病的药物的方法，以及治疗由自体诱导物引起的与免疫系统相关的疾病的方法。

技术领域

本发明涉及生物医药，更具体地涉及TNFR1-FADD-caspase8-caspase3通路抑制剂在用于治疗由自体诱导物引起的、与免疫系统相关的疾病的药物的制备中的用途，用于筛选用于治疗由自体诱导物引起的、与免疫系统相关的疾病的药物的方法，以及用于治疗与免疫系统相关的疾病的方法。

背景技术

群体感应(QS)是原核生物中的基于化学的通信机制。由选择个体释放的QS自体诱导物被群体内的其他成员的细胞内受体感测到，导致群体的集体等基因自体诱导物的合成和与宿主共生的同步活动、致病性、和生物膜形成。铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa，简称PA，又称绿脓杆菌)是导致严重机会性感染的病原体。在PA中,LasR-LasIQS回路使用N-3-氧代-十二酰基-高丝氨酸内酯(3OC12 HSL或3OC)作为自体诱导物，该自体诱导物代表了一组成员众多的自体诱导物，它们的主要不同在于酰基链的长度。虽然QS设计为一个独立的微生物回路，它对哺乳动物宿主，从细胞死亡的诱导、转录调控、免疫调节、到炎症和免疫细胞死亡，有广泛的影响。

由于TLR和NLR不参与其信号传导，QS分子如何调解不同宿主反应仍然是不确定的。

发明内容

本发明的实施方式寻求至少在某种程度上解决现有技术中存在的至少一个问题，或者向消费者提供一种有用的商业选择。

在此，本发明人发现了一个意想不到的机制，即，真核细胞膜特有的有序脂质结构域在存在HSL的情况下是可以溶解的。这又导致TNF受体1(TNFR1)被强制排出到细胞膜的无序相。位置移动的TNFR1在活细胞膜上表现出更高的运动速度和更扩展的迁移轨迹，导致更高程度的自发三聚化和TNFR1信号传递而无需外部配体。这种分布的变化驱动caspase8-caspase3轴激活和凋亡性细胞死亡的整个过程。这些发现提出一种关于真核细胞如何感知微生物的代谢产物的先前未知的机制。

根据本发明的第一方面的实施方式，提供了TNFR1-FADD-caspase8-caspase3通路抑制剂在用于治疗由自体诱导物引起的、与免疫系统相关的疾病的药物的制备中的用途。根据这些实施方式，自体诱导物，比如3OC12 HSL，能激活免疫细胞TNFR1-FADD-caspase8-caspase3通路，然后诱导免疫细胞凋亡，并引起与免疫系统相关的疾病。而且，本发明人发现，TNFR1-FADD-caspase8-caspase3通路抑制剂在治疗由自体诱导物引起的、与免疫系统相关的疾病时显示出显著的治疗效果。

根据本发明的实施方式，上面提到的用途可以具有以下附加特征中的至少一个：

根据本发明的实施方式，所述自体诱导物来自铜绿假单胞菌。根据这些实施方式，本发明人发现，TNFR1-FADD-caspase8-caspase3通路抑制剂在治疗由来自铜绿假单胞菌的自体诱导物引起的、与免疫系统相关的疾病时显示出更显著的治疗效果。

根据本发明的实施方式，所述与免疫系统相关的疾病是与铜绿假单胞菌感染相关的疾病。通过实验发现，TNFR1-FADD-caspase8-caspase3通路抑制剂在治疗与铜绿假单胞菌感染相关的疾病时显示出更显著的治疗效果。