[发明专利]Galunisertib的晶型及其制备方法和药物组合物

说明书

本发明涉及式(I)所示的2‑(6‑甲基‑吡啶‑2‑基)‑3‑基‑[6‑酰胺基‑喹啉‑4‑基]‑5,6‑二氢‑4H‑吡咯并[1,2‑b]吡唑(Galunisertib或LY2157299)的晶型，与Galunisertib已知的固体形式相比，本发明的晶型在溶解度、吸湿性、晶型稳定性、形貌等方面具有优势。本发明还涉及所述Galunisertib晶型的制备方法，其药物组合物及其在制备用于预防和/或治疗与TGF‑β有关的疾病中的用途。

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑的晶型，其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b] 吡唑，又名LY2157299，是一种转化生长因子β(TGF-β)信号转导抑制剂，英文名为Galunisertib，其化学结构式如下式(I)所示：

TGF-β包括三种亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3可影响多种细胞类型的生长、分化和基因表达。TGF-β与许多疾病有密切关系。LY2157299作为TGF-β信号转导抑制剂，可用于治疗由TGF-β活性异常导致的癌症、癌前病变、肾病、纤维变性及眼部疾病等。

专利文献CN100345852C报道了LY2157299的制备方法并公开了质谱数据；专利文献US7872020B2报道了LY2157299一水合物的制备方法并公开了核磁氢谱、质谱、XRPD检测数据。本发明人研究发现，按照US7872020B2制备方法得到的LY2157299一水合物，其具有溶解度差及高温下晶型不稳定等缺点。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的LY2157299，以满足药物制剂对于活性成分溶解度、稳定性、形貌等物化性质的严格要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供LY2157299的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。所述晶型为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在结晶度、溶解度、吸湿性、形貌、制剂可加工性、晶型稳定性等方面。此外，本发明还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其用途。

根据本发明目的，本发明的内容之一是提供2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6- 酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑的晶型1及其制备方法。

所述的2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑的晶型1，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示，其X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.2°±0.2°、14.6°±0.2°、15.8°±0.2°、19.0°±0.2°、19.4°±0.2°和21.9°±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.2°±0.2°、11.2°±0.2°、12.4°±0.2°、14.6°±0.2°、15.8°±0.2°、16.8°±0.2°、19.0°±0.2°、19.4°±0.2°、19.8°±0.2°、21.9°±0.2°、23.2°±0.2°和25.1°±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述晶型1的一个典型实例具有如图6所示的XRPD图谱。

非限制性地，所述晶型1的DSC图谱如图7所示：熔点为247℃。