[发明专利]Piezo调节剂在制备药物中的用途

说明书

提供了调节剂在制备用于调节以下至少一项的药物中的用途，其中所述调节剂用于激活或抑制Piezo：血管发育；血压调节；红细胞功能；上皮稳态；先天性淋巴发育不良；神经元分化；肾功能；膀胱功能障碍；骨骼功能；细胞生长和迁移；癌症发展和转移；温柔触感；机械疼痛；肺功能；神经肌肉功能。

技术领域

本公开内容涉及生物医药，更具体地涉及用于激活或抑制Piezo的调节剂在制备药物中的用途。

背景技术

机械敏感(Mechanosensitive，MS)离子通道是分子力传感器(molecular forcetransducer)，专门用于将各种机械力快速转换为电化学信号以控制关键的生物活动，例如触摸感知、听力和血压调节。因此，有必要了解这种转换过程(称为机械门控(mechanogating))是如何精确发生的。尽管在研究原核MS通道(即MscL)方面已取得重大进展，但我们对哺乳动物MS阳离子通道的机械门控机理了解甚少。

进化上保守的Piezo蛋白家族(包括Piezo1和Piezo2)已被确立为长期寻找的哺乳动物MS阳离子通道。在小鼠中，Piezos已显示出在多种机械力转导(mechanotransduction)过程中起关键作用，包括触感、听觉和与血流相关的切应力。在人类中，导致通道功能改变的Piezo基因中的突变与许多涉及机械力转导的遗传疾病有关。这些研究证明了Piezo通道的功能重要性和作为治疗靶标的潜力。

Piezo通道代表哺乳动物机械敏感阳离子通道的原型。但是，其机械门控机制仍不清楚。

发明内容

本公开内容的实施例试图在至少一定程度上解决现有技术中存在的问题中的至少一个，或者为消费者提供有用的商业选择。

在这里，发明人发现了被称为Jedi的新的Piezo1化学激活剂，其可以直接结合至Piezo1并通过调节其机械敏感性来激活Piezo1。Jedi通过可能位于远端叶片结构中的N端细胞外环区域而不是位于距离的C端离子传导孔起作用，暗示了机械门控的长距离变构调节。中央区域被确定为形成长的细胞内梁结构(beam-structure)，该结构将叶片连接到孔。特定细胞外环区域或梁中单个残基的诱变表征揭示了用于Jedi调节和机械力转导的关键决定因素，以及用于独特的机械刺激(例如戳刺(poking)和牵拉(stretch))的指定形式。发明人提出，Piezo1将梁用作杠杆状装置，用于有效地将力从机械敏感叶片转换到离子传导孔，从而实现远距离机械门控。

在这里，发明人还确定了SERCA2(对维持细胞Ca²⁺稳态至关重要的广泛表达的内质网定位Ca²⁺ATPase)是Piezo1的新的调节蛋白。值得注意的是，SERCA2与连接孔模块和机械力转导模块的14个残基组成的接头区域连接，并通过抑制其机械敏感性来抑制Piezo1介导的电流。接头区域中的突变残基影响Piezo1的机械灵敏性和SERCA2介导的调节，表明这些残基在机械门控和调节中的关键作用。重要的是，SERCA2介导的调节严格控制内皮细胞的Piezo1依赖性迁移。总之，通过鉴定Piezo1的新的相互作用蛋白及其机械门控和调节中涉及的关键成分，发明人的研究对该原型机械敏感阳离子通道的机械门控机理和分子调节提供了重要见解。

根据本公开内容的第一广泛方面的实施例，提供了调节剂在制备用于调节以下至少一项的药物中的用途，其中所述调节剂用于激活或抑制Piezo：血管发育；血压调节；红细胞功能；上皮稳态；先天性淋巴发育不良；神经元分化；肾功能；膀胱功能障碍；骨骼功能；细胞生长和迁移；癌症发展和转移；温柔触感；机械疼痛；肺功能；神经肌肉功能。根据一些实施例，用于激活或抑制Piezo的调节剂在调节上述至少一项中显示出显著作用。

根据本公开内容的一些实施例，上述用途可以具有以下附加特征中的至少一种：

根据本公开内容的一些实施例，Piezo是Piezo1或Piezo2。通过实验发现，用于激活或抑制Piezo1或Piezo2的调节剂在调节上述至少一项中显示出更显著的作用。