[发明专利]一种无溶剂制备左乙拉西坦的方法

说明书

涉及一种制备左乙拉西坦的方法，其特征在于，在无溶剂条件下，以(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯为原料，通过与液氨进行氨解反应得到左乙拉西坦。所提供的方法三废低，收率和纯度好，符合工业化生产的要求。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种无溶剂制备左乙拉西坦的方法。

背景技术

左乙拉西坦是由比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

目前，国内外左乙拉西坦的制备方法有很多报道，主要采用化学拆分法。工业上常用的合成方法有以下两类：

(1)比利时UCB公司开发的以消旋的(R/S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为原料，(R)-α-甲基苄胺为拆分剂，在苯中拆分，再用碱处理，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与氯甲酸乙酯反应，再通过氨解得到左乙拉西坦。

(2)以2-氨基丁酰胺为原料，通过L-酒石酸拆分，氨气解离、氯化氢成盐得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯反应，最后通过环合反应得到左乙拉西坦。

上述的合成路线均采用传统的化学拆分方法构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。同时化学拆分法中使用的溶剂和试剂对环境危害性大，三废(废水、废气和废渣)量大，在一定程度上限制了工业化应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的无溶剂制备左乙拉西坦的方法。本发明的方法对环境污染小。本发明的目的是通过下列技术方案来实现的。

一种制备左乙拉西坦的方法，其特征在于，在无溶剂条件下，以式(I)所示的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯为原料，通过与液氨进行氨解反应得到式(II)所示的左乙拉西坦，合成路线如下所示：

式(I)中的R为C₁～C₆烷基，其中C₁～C₆烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，优选为甲基或乙基。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，液氨与原料(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯(I)的摩尔比为1∶1～100∶1。优选地，液氨与原料(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯(I)的摩尔比为5∶1～30∶1，优选为5∶1～20∶1。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，所述的氨解反应的温度为-80～50℃。低温条件下，液氨呈现液体状态，反应体系液氨浓度大，但温度低时，反应速率慢；高温条件下，液氨呈现气体状态，反应体系液氨浓度低。优选地，氨解反应的温度为-30～20℃。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，所述氨解反应的反应体系压力为0.2～5.0MPa。反应体系压力越高，越有利于正向反应的进行，但反应体系压力过高时，氨解反应的异构化会加强。优选地，反应体系压力为0.5～3.0MPa，反应时间为24-96小时。