[发明专利]一种左乙拉西坦的合成方法

权利要求书

1.一种制备左乙拉西坦的方法，包括如下步骤：

（1）酶解反应：以式（Ⅱ）所示的(R/S)-2-卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶的作用下拆分获得式（Ⅲ）所示的(S)-2-卤代丁酸酯，

式（Ⅱ）和式（Ⅲ）中的X为溴或氯；R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

其中，所述的酯水解酶为固定化菌剂，所述固定化菌剂为通过细胞固定化方法处理的甲基孢囊菌，所述甲基孢囊菌的保藏编号为CCTCC NO：M2016494；

（2）取代反应：以步骤（1）中得到的(S)-2-卤代丁酸酯和2-吡咯烷酮为原料，在碱性试剂作用下生成式（Ⅳ）所示的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，

式（Ⅳ）中的R与式（Ⅱ）中的R定义相同；

（3）氨解反应：向步骤（2）中得到的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯（Ⅳ）中加入氨化试剂进行氨解反应，得到左乙拉西坦。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R选自甲基或乙基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的固定化菌剂的量以湿重计为(R/S)-2-卤代丁酸酯质量的1%~50%。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的固定化菌剂的量以湿重计为(R/S)-2-卤代丁酸酯质量的2%~20%。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的固定化菌剂的量以湿重计为(R/S)-2-卤代丁酸酯质量的10%~18%。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酶解反应的溶剂是水。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酶解反应中底物(R/S)-2-溴丁酸酯或(R/S)-2-氯丁酸酯的质量百分浓度为20%~70%。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的酶解反应中底物(R/S)-2-溴丁酸酯或(R/S)-2-氯丁酸酯的质量百分浓度为30%~50%。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酶解反应的温度为10~50℃，pH为6.0~9.0。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的酶解反应的温度为25~40℃，pH为7.0~8.0。

11.根据权利要求9-10中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述的酶解反应的pH采用碱的水溶液控制，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的碱性试剂选自金属氢化物、碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述的碱性试剂的用量与2-吡咯烷酮的摩尔比为0.9:1~2:1。