[发明专利]一种左乙拉西坦的合成方法

说明书

公开了一种左乙拉西坦的制备方法，其包括以下步骤：以2‑卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶作用下拆分获得(S)‑2‑卤代丁酸酯；再与2‑吡咯烷酮在碱性试剂作用下生成(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯；最后氨解得到左乙拉西坦。该方法工艺操作简单，原料易得，环境污染小，产品的HPLC纯度和光学纯度高，非常适合用于工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦的合成方法。

背景技术

左乙拉西坦是由比利时UCB公司开发的一种高效的、毒副作用小的广谱抗癫痫药，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，化学名为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

目前，国内外左乙拉西坦的制备方法有很多报道，主要采用化学拆分法。工业上常用的合成方法有以下两类：

(1)比利时UCB公司开发的以消旋的(R/S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为原料，(R)-α-甲基苄胺为拆分剂，在苯中拆分，再用碱处理，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸。(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸与氯甲酸乙酯反应，再通过氨解得到左乙拉西坦，合成路线如下所示：

(2)以2-氨基丁酰胺为原料，通过L-酒石酸拆分，氨气解离、氯化氢成盐得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐与4-氯丁酰氯反应，最后通过环合反应得到左乙拉西坦，合成路线如下所示：

上述的合成路线均采用传统的化学拆分方法构建手性中心，工艺路线长，原子利用率低。同时化学拆分法中使用的溶剂和试剂对环境危害性大，三废(废水、废气和废渣)量大，在一定程度上限制了工业化应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的通过生物酶法合成左乙拉西坦的方法。本发明的方法工艺简单并且对环境污染小。

本发明所涉及的左乙拉西坦的结构式如下：

本发明提供的制备左乙拉西坦的方法，包括如下步骤：

(1)酶解反应：以式(II)所示的(R/S)-2-卤代丁酸酯为原料，在酯水解酶的作用下拆分获得式(III)所示的(S)-2-卤代丁酸酯，

式II和式III中的X为溴或氯；R为C₁～C₆烷基，其中C₁～C₆烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，进一步优选为甲基或乙基。

(2)取代反应：以步骤(1)中得到的(S)-2-卤代丁酸酯和2-吡咯烷酮为原料，在碱性试剂作用下生成式(IV)所示的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，

式中IV中的R与式II中的R定义相同；

(3)氨解反应：向步骤(2)中得到的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯(IV)中加入氨化试剂进行氨解反应，得到左乙拉西坦。