[发明专利]用于动脉粥样硬化性心血管疾病的生物标志物

说明书

提供了一种用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ACVD)的生物标记物，其包含以下生物标记物1至3中的至少一种：生物标记物1，其包含至少一种SEQ ID NOs:1‑146的多核苷酸；和生物标记物2，其包含至少一种SEQ ID NOs:147‑594的多核苷酸；以及生物标记物3，其包含至少一种SEQ ID NOs:595‑1411的多核苷酸。该生物标志物可以有效地用于ACVD的诊断。

技术领域

本发明属于基因检测或基因诊断领域，并且涉及一种用于动脉粥样硬化性心血管疾病的生物标志物。

背景技术

动脉粥样硬化性心血管疾病(ACVD或ASCVD)通常是由斑块在动脉壁上的积聚(即，动脉粥样硬化)、尤其是在为心脏服务的大中型动脉中的积聚引起的。它是指以下情况：冠心病(CHD)、脑血管疾病、外周动脉疾病和主动脉粥样硬化疾病。这些病症具有相似的原因、机理和治疗。

检测ACVD的“金标准”是侵入性冠状动脉造影。然而，这是昂贵的，并且可能给患者带来风险。在血管造影之前，可以使用非侵入性诊断模式，例如心肌灌注成像(MPI)和CT血管造影，然而这些具有包括辐射照射、造影剂敏感性的并发症，并且只能适度增加阻塞性ACVD的识别率。

现有知识表明遗传、环境因素及其相互作用共同诱导了复杂的表型和许多疾病。近年来，全基因组关联研究(GWAS)已对ACVD进行了越来越多的研究，并通过46种常见变异揭示10.6％的遗传因素(Ehret,G.B.等人，Genetic variants in novel pathwaysinfluence blood pressure and cardiovascular disease risk,Nature 478,103-109,通过引用并入本文)。然而，我们对于基因对疾病的贡献的知识仍需进一步研究。

我们的“被遗忘的器官”——肠道菌群，在许多方面对我们的健康至关重要，例如从食物中获取能量、产生重要的代谢产物、促进免疫系统的发育和成熟以及保护宿主免受病原体感染等。最近的研究表明，某些代谢性疾病(例如糖尿病、肥胖症和冠状动脉疾病)的肠道中存在菌群失调、慢性炎症和代谢异常。最近的一项研究表明，肠道微生物可以将红肉成分(左旋肉碱、磷脂酰胆碱、胆固醇)代谢为TMA，然后在肝脏中将其进一步氧化为TMAO，从而引起血管中的氧化反应，导致炎症和脂质沉积，最终导致动脉粥样硬化和冠心病(Koeth,R.A.等人，Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine,a nutrient in redmeat,promotes atherosclerosis,Nature Medicine 19，576-585，通过引用并入本文)。酶，包括混杂肉碱TMA裂解酶YeaW/X、胆碱TMA裂解酶CutC及其激活蛋白CutD参与TMA的生产过程。这些研究表明，肠道微生物的失调可能通过诱导人类代谢异常而强烈影响ACVD的发病机理。然而，缺乏大规模的对于这一主要ACVD组的宏基因组学特征阻碍了对微生物组所起作用的进一步研究。

目前，仍需要开发用于诊断或评估ACVD的新生物标志物或新方法。

发明内容

通过深入研究和创造性工作，发明人对ACVD中的肠道微生物含量进行了深入分析，发现了47种肠道微生物和一些与ACVD密切相关的生物标记物。发明人惊奇地发现肠道微生物或生物标记物可有效地用于ACVD的诊断。因此，提供了以下发明：

在一方面，本发明涉及一种生物标记物，其包括以下生物标记物1至3中的至少一种：

生物标记物1，其包含SEQ ID NOs:1-146中的至少一种多核苷酸，或其一个或多个特异性片段；

生物标记物2，其包含SEQ ID NOs:147-594中的至少一种多核苷酸，或其一个或多个特异性片段；和

生物标记物3，其包含SEQ ID NOs:595-1411中的至少一种多核苷酸，或其一个或多个特异性片段。