[发明专利]兴奋性神经毒性相关损伤的治疗肽组合物

说明书

本申请提供了包括药物组合物，其包含含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO:1)或其功能性变体的肽、pH调节剂和填充剂，所述肽为治疗中枢神经系统损伤的活性肽。本申请还提供了药物组合物，其包括嵌合肽、pH调节剂和填充剂，所述嵌合肽包含活性肽和内化肽。本申请还提供了包含活性肽或嵌合肽的药物组合物的医学应用。

技术领域

本申请大体上涉及医学领域，具体而言，本申请提供了用于治疗中枢神经系统损伤的组合物及其用途。

背景技术

脑卒中是中老年常见的急性脑血管病，并出现年轻化的趋势。它是当今世界对人类危害最大的三种疾病(癌症，心脑血管疾病，糖尿病)之一。我国每年死于脑血管疾病近300万人，高于欧美国家4到5倍，是日本的3.5倍，甚至高于泰国、印度等发展中国家；发病率以每年8.7％的速率上升，复发率超过30％，5年内再次发生率达54％；脑卒中患者幸存者中75％不同程度丧失劳动能力，40％重残。

脑卒中大致可以分为两大类，即缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的85％。目前，缺血性脑卒中的治疗药物主要分为如下几类：血管扩张药(如潘生丁等)、改善微循环、扩充血容量的药物(如低分子右旋糖酐等)、溶解血栓的药物(如尿激酶等)、抗凝治疗、防止血小板凝聚的药(如阿司匹林等)、中药、神经元保护剂等，但是由于这些药物大多存在副作用大、具有潜在的危险性或疗效不显著等问题，因此研究脑卒中的发病机制并针对其机制进行药物研发，对防治脑血管病发生和发展具有重要的社会意义。

脑卒中的特征是局部缺血区域、脑出血区域和/或创伤区域的神经元细胞死亡。而由于脑缺血引起的神经元死亡或损伤是一个损伤级联反应过程，脑缺血后组织血液灌注下降，兴奋性神经递质增加，激活NMDA和AMPA受体，引起离子通道开放，钙离子内流，激活大量的酶引发信号级联反应，造成多途径的神经细胞损伤。其下游的突触后密度95蛋白(PSD-95)通过与多种蛋白的相互作用，引发一系列缺血性损伤，是脑缺血损伤的关键性位点，同时也是药物治疗的潜在靶点，因此PSD-95抑制剂的研发对于包括脑卒中在内的多种兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤具有很大的药用意义。

此外，研究显示兴奋性神经递质NMDA在焦虑，癫痫和多种神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病或亨延顿氏病等中都发挥重要作用。例如，研究显示中枢的谷氨酸能系统过度兴奋可引发焦虑，而NMDA受体(NMDAR)负责谷氨酸兴奋性神经毒性的主要部分。癫痫的发作包含起动、发作性放电的维持与扩展以及发作性放电的抑制3个不同而连续的病理生理过程，在该过程中兴奋性神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸起重要作用。在阿尔兹海默症中，PSD-95通过GluR6-PSD-95-MLK3通路参与导致其的神经毒性机制。此外，在亨延顿氏病中，PSD-95是NMDA受体和humingtin突变体神经毒性的介体。因此PSD-95抑制剂的研发对于上述疾病的治疗、改善和预防也具有重要意义。

对于肽类药物而言，其受到药品储存条件的限制且抵抗环境压力的能力有限。肽在高温和长时间储存过程中可能发生pH变化，发生一定程度降解，造成纯度下降，外观变化剧烈，储存期短，进而影响药效，同时对运输提出了很高的要求，这限制了肽类药物的大规模商业化应用，因此需要加以技术改良。

发明概述

第一方面，本申请提供了药物组合物，其包含肽、pH调节剂和填充剂，其中所述肽包含氨基酸序列YEKLLDTEI(SEQ ID NO：1)或其功能性变体。

在一些实施方案中，功能性变体为SEQ ID NO：1中的LDTEI部分发生一处或多处保守型取代后产生的变体，优选地，所述保守型取代选自D和E之间的取代，L、V和I之间的取代以及T和S之间的取代。