[发明专利]包括中和步骤的制备具有透明质酸基的填充剂的方法

说明书

本发明涉及一种具有透明质酸的填充剂的制备方法，所述具有透明质酸的填充剂具有随着时间推移改善的化学物理稳定性和对于皮肤注射最佳的粘度特性。特别地，所述方法包括，透明质酸被交联的第一步和用于中和及水合交联透明质酸的后续步骤。

技术领域

本文所述的实施例涉及一种制备具有透明质酸基的填充剂的方法，所述具有透明质酸的填充剂具有随着时间推移改善的化学和物理稳定性以及经皮肤注射的最佳粘弹性。

特别地，根据本文描述的实施例的方法涉及一种制备具有透明质酸基(HA)的填充剂的方法，该方法包括：使透明质酸发生交联的第一步，以及用于中和并水合该交联的透明质酸的随后步骤。

背景技术

众所周知，透明质酸是人类和其他哺乳动物结缔组织的基本成分之一。它是人体表皮、上皮和神经组织中广泛存在的一种物质。

透明质酸赋予皮肤独特的抵抗力和保形性。缺乏透明质酸会导致皮肤衰弱，促进皱纹和瑕疵的形成。

随着年龄的增长，人体组织中透明质酸的浓度趋于降低，从而削弱了其组织修复功能。随着逐渐衰老并反复暴露于紫外线下，表皮细胞减少了透明质酸的产生，并且衰老速度增加。同时，皮肤失去胶原蛋白，胶原蛋白是维持皮肤年轻、富有弹性的形式所必需的另一种天然物质。随着时间的流逝，表皮组织中透明质酸和胶原蛋白的丢失会导致褶皱和皱纹的形成。

从化学角度来看，透明质酸(HA)是高分子化合物，可定义为具有未分支的多糖链的糖胺聚糖，是由数千个二糖单元缩合产生的，而二糖单元又由葡萄糖醛酸和M-乙酰氨基葡萄糖的残基形成。

由于其在水中的高度溶解性，与透明质酸相对应的盐分子，即透明质酸盐，能够与许多水分子络合，从而达到高度水合的程度。

此外，通过使用特定的交联剂和合适的操作工艺条件(温度、pH等)，透明质酸分子的极长长度及其高度水合度使分子能够自我组织以形成网格状的结构(交联透明质酸)，以创建分子骨架以维持表皮组织的形状和硬度。

近年来，已开发出多种基于透明质酸的制剂用于美容应用，以填充皱纹、褶皱和疤痕，总体上改善脸部外观或填充嘴唇。

因此，从工业研究的观点来看，这些制剂正在持续发展，从商业的观点来看是非常有吸引力的。人体天然含有的透明质酸是一种被表皮组织良好耐受的填充剂。由于这个原因，基于HA的制剂今天仍然被认为是市场上最好的表皮填充剂，因为它们没有皮肤过敏反应的风险。

最初，基于透明质酸的第一种制剂以悬浮在凝胶中的颗粒或微球形式制备。然而，这些基于胶凝微球的填充剂具有随时间推移稳定性差的缺点，在注入皮肤后数月趋于化学降解。因此，随着时间的推移，需要频繁地重新注入填充剂，以维持修复和表皮生长的恒定。

近来已经发现通过使用特定的交联剂使透明质酸经历合适的交联步骤的优点，因此基于交联透明质酸的填充剂被用于面部的美容治疗中。在这种情况下，透明质酸的聚合物链彼此连接以构成网格。

作为最常用的交联剂的例子，我们可以举出1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2-乙二醇二缩水甘油醚(EDDE)、二环氧辛烷和二乙烯基砜。交联步骤允许获得水凝胶聚合物网格，其与基于非交联的透明质酸的制剂相比，水凝胶聚合物网格在水中的溶解度较小并且对降解的抵抗力更强，从而不需要频繁的皮肤注射。

然而，在使透明质酸与化学中和溶液接触的步骤中，使用所述交联剂形成交联的HA水凝胶，其具有过度的网格溶胀水平。

此外，由现有技术中交联操作条件引起的重要缺点在于，基于交联HA的填充剂的形成，其聚合物网格内部的化学-物理参数(温度、粘度、密度等)的分布均匀性差。从某种意义上说，结构的均匀性被空气微气泡和材料团块(即增厚材料的狭窄区域)的有害存在所阻碍。