[发明专利]银杏内酯B衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种具有式(I)所示结构的银杏内酯B衍生物及其应用。本发明的化合物抑制血小板聚集的活性都强于银杏内酯B，其中部分化合物比天然银杏内酯B的活性强3倍以上。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种银杏内酯B衍生物及其应用。

背景技术

心血管疾病是一种严重威胁人类健康的疾病，该病发病率及死亡率一直居高不下，目前已成为导致人类死亡的头号病因。因此，寻找能有效治疗心血管病的药物已经成为了临床面临的重要问题。在动脉粥样硬化、血栓性并发症、中风和心肌梗死等心血管疾病的发展过程中，血小板聚集导致异常血栓形成是最终病理生理过程。当前市面上常用的阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板剂，在有效治疗这些疾病的同时会引起不必要的出血风险。因此，寻找更加安全有效的及副作用小的药物是目前首要任务。

血小板是骨髓巨核细胞产生的不具有细胞核的最小血液颗粒成分，具有特殊的粘附、释放和聚集等生理特性，主要参与正常机体生理性止血、凝血功能和病理情况血栓形成。而PAF(血小板活化因子)是由血小板、白细胞、内皮细胞等合成的生物磷脂介质，可作用于多种受体，发挥广泛的生物作用。PAF作用于靶细胞膜上的G蛋白偶联受体，催化细胞膜磷脂水解产生三磷酸肌醇和二酰基甘油。IP3可诱导细胞内钙库Ca2+释放及胞外Ca²⁺内流，使细胞内Ca²⁺浓度升高；同时二酰基甘油可激活蛋白激酶C，使靶蛋白磷酸化，触发血小板聚集与释放反应，引起血液循环障碍。PAF是迄今所知的最强的血小板聚集激活剂，与缺血再灌注、动脉粥样硬化等诸多心脑血管疾病密切相关，一般在血栓性疾病患者体内高度表达。

银杏内酯B是银杏提取物中的主要成分之一，药理作用广泛，可抑制细胞凋亡、加速神经冲动传导以及保护缺血性损伤等。据报道，银杏内酯B可抑制由PAF引起的血小板黏附和聚集，防止血栓形成，然而银杏内酯B的药理活性仍待进一步增强，使其更适用于临床治疗。

发明内容

基于此，本发明提供了一种银杏内酯B衍生物，这类新的化合物比银杏内酯B对PAF诱导的血小板聚集具有更强的抑制作用。

具体技术方案如下：

具有式(I)所示结构的银杏内酯B衍生物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子或者其溶剂合物：

其中，X、Y、Z分别独立地选自：C，N；

R选自：H；C1～C4烷基；C3～C6环烷基；苯基取代的C1～C3烷基；

C1～C6烷氧基；苯基；取代的苯基；5-6元杂芳基；C3～C6含氮环烷基；C3～C6含氧环烷基。

在其中一些实施例中，X、Y、Z均为N。

在其中一些实施例中，R选自：苯基取代的C1～C3烷基；苯基；取代的苯基；5-6元杂芳基。

在其中一些实施例中，R选自：苯基取代的C1～C3烷基；吡啶基；

其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自：H；C1～C6烷基；C1～C6烷氧基；卤素；羟基；羧基；酯基；磺酰基；磺酰胺基；卤素取代的C1～C6烷基；三氟甲氧基；氰基；硝基。

在其中一些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自：H；叔丁基；甲基；甲氧基；氯；溴；羟基；甲酸乙酯基；磺酰胺基；三氟甲基；氰基；硝基。

在其中一些实施例中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自：H；甲基；氯；溴；羟基；甲酸乙酯基；三氟甲基；氰基；硝基。

在其中一些实施例中，R选自：苄基；3-吡啶基；苯基；甲苯基。

在其中一些实施例中，所述银杏内酯B衍生物选自如下化合物：