[发明专利]一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法

说明书

本发明涉及一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法，包括如下步骤：1)奥沙利铂在双氧水的作用下发生氧化反应得氧化奥沙利铂Ⅰ；2)氧化奥沙利铂于酸催化剂的作用下分别与丁二酸酐、烷基化胺甲酸发生缩合脱水反应制得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ；3)单羧化并烷基化奥沙利铂经羟基活化剂活化羟基后与聚乙二醇胺发生缩合脱水反应制得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体；本发明的有益效果是：本发明提供的两亲性奥沙利铂前体的制备方法缩短了合成步骤，极大的简化了操作、降低了成本，并且运用重结晶的方法提高了产品纯度，使其适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种奥沙利铂前体的制备方法，尤其涉及一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法，属于化工医药技术领域。

背景技术

化疗是目前治疗癌症的主要手段之一，其中(二价)铂类药物具有抗癌效果好、适应症广等特点，奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，也是迄今为止唯一对结直肠癌具有显著活性的络铂类药物。与前两代铂类药物相比，奥沙利铂在体内及体外的抗肿瘤作用效果好，且用药相对安全。它对结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤有明显的抑制作用。但在临床使用过程中，注射入体内后在肿瘤组织蓄积较少，难以达到治疗浓度。近年来，基于纳米技术的药物共递送策略为联合化疗提供了新型药物递送系统。纳米药物递送系统可以有效延长小分子的血液清除时间，提高小分子药物的瘤内分布，并显著改善小分子药物的化疗效果，正受到广泛关注。

上海药物研究所于海军研究员报道了两亲性奥沙利铂具有良好的体内抗肿瘤效果，提高了生物利用度和肿瘤组织靶向性(专利申请号CN106046062)。但其合成步骤冗长、操作复杂，且整个过程的生产成本居高不下，不适合于工业化生产。

发明内容

本发明针对现有两亲性奥沙利铂前体的制备方法存在的不足，提供一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体的制备方法，包括如下步骤：

1)奥沙利铂于双氧水的作用下发生氧化反应得氧化奥沙利铂Ⅰ；

2)氧化奥沙利铂于酸催化剂的作用下分别与丁二酸酐、烷基化胺甲酸发生缩合脱水反应制得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ；

3)单羧化并烷基化奥沙利铂经羟基活化剂活化羟基后与聚乙二醇胺发生缩合脱水反应制得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体；

具体反应路线如下：

其中，R为C1～C50的烷基，100≦n≦5000。

进一步，步骤2)中所述的酸催化剂是指对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸中的任意一种或多种的复配。

进一步，所述步骤2)中的具体反应过程如下：取氧化奥沙利铂Ⅰ溶于二甲基亚砜中，向其中加入与氧化奥沙利铂Ⅰ等摩尔量的丁二酸酐、酸催化剂和烷基化胺甲酸，在0～40℃之间的任意恒定温度反应1～24h后，加入水得到白色沉淀，抽滤，真空干燥滤饼，即得单羧化并烷基化奥沙利铂Ⅱ。

进一步，所述羟基活化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺中的任意一种或多种的复配。

进一步，所述步骤3)中的具体反应过程如下：将单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ溶于有机溶剂中，向其中加入羟基活化剂和聚乙二醇胺，控制羟基活化剂与单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ的摩尔比为(0.5～10):1，控制聚乙二醇胺与单羧基化并烷基化奥沙利铂Ⅱ的摩尔比为(0.5～10):1；之后于0～40℃的任意恒定温度下搅拌反应1～5h；旋转蒸发浓缩，用乙醚沉淀，抽滤，真空干燥，即得烷基化聚乙二醇化奥沙利铂前体。