[发明专利]甾体药物中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种甾体药物中间体的制备方法，包括以下步骤：用简单诺卡氏菌对第一化合物进行微生物转化得到所述甾体药物中间体，所述第一化合物如通式I所示，所述甾体药物中间体如通式II所示，通式I和通式II中R为H、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或苯基。本发明选用4,9(11)‑孕甾‑17‑羟基‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯为底物，并仅使用简单诺卡氏菌(Nocardioides simplex)进行生物转化，对底物同时进行1,2位脱氢及21位醋酸酯水解，得到1,4,9(11)‑孕甾‑17,21‑二醇‑3,20‑二酮，且转化形成的产物中大部分都是1,4,9(11)‑孕甾‑17,21‑二醇‑3,20‑二酮，副产物的比例较低，提纯后的产品为白色或类白色晶体，相对底物重量收率为75％～85％，目标产物收率较高，经过HPLC分析，其纯度≥99％，外标含量98％。

技术领域

本发明涉及药物中间体制备领域，特别是涉及一种甾体药物中间体的制备方法。

背景技术

甾体化合物具有各种生物活性，它们的应用非常广泛，有些被采用治疗疾病或发展生产，如治疗过敏性疾病的氢化可的松、避孕药黄体酮、利尿剂安体舒通、合成甾体激素的薯蓣皂甙元、强心作用的狄戈辛、蟾毒甙等都是甾体化合物。甾体药物中间体可以通过进一步的合成，从而得到在临床中有广泛应用的3TR、氟轻松、曲安奈德等系列药物。

甾体药物中间体的合成路线中，通常选用其合适的上游中间体，通过生物转化的方法进行，但一般的生物转化方法转化的目标产物收率低，副产物较多。

发明内容

基于此，有必要提供一种目标产物收率高、副产物较少的甾体药物中间体的制备方法。

一种甾体药物中间体的制备方法，包括以下步骤：用简单诺卡氏菌对第一化合物进行微生物转化得到所述甾体药物中间体，所述第一化合物如通式I所示，所述甾体药物中间体如通式II所示，

通式I和通式II中R为H、卤原子、烷基、烷氧基、羟基或苯基。

在其中一个实施例中，所述微生物转化具体包括以下步骤：

将简单诺卡氏菌接种于发酵培养基中；

在所述发酵培养基中加入所述第一化合物，经发酵得到发酵液；

将所述发酵液分离提取即得所述甾体药物中间体。

在其中一个实施例中，在所述发酵前还包括以下步骤：在所述发酵培养基中加入聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚与所述发酵培养基的质量体积比为0.01g～0.2g:100mL。

在其中一个实施例中，所述第一化合物的粒径大小为100～300目。

在其中一个实施例中，所述发酵时的温度为26℃～32℃，搅拌转速为120rpm～200rpm，空气流量为0.3vvm～0.7vvm，罐压为0.02MPa～0.06MPa。

在其中一个实施例中，每100mL所述发酵培养基中包含以下质量的组分：葡萄糖0.2g～2.0g、玉米浆0.5g～1.5g、蛋白胨0.3g～1.0g、磷酸二氢钾0.1g～0.3g和消泡剂0.01g～0.2g。

在其中一个实施例中，所述第一化合物与所述发酵培养基的质量体积比为1g～8g:100mL。

在其中一个实施例中，在将简单诺卡氏菌接种于所述发酵培养基之前还包括以下步骤：将简单诺卡氏菌进行斜面培养和种子培养。

在其中一个实施例中，所述分离提取包括以下步骤：将所述发酵液过滤得到滤饼，干燥后用二氯甲烷溶解，然后过滤得到滤液，于35～50℃减压浓缩干燥。