[发明专利]一种坎格雷诺中间体的制备方法

权利要求书

1.一种坎格雷诺中间体N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：

(a)将化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中，与叔丁基二苯基氯硅烷即TBDPS-Cl发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；其中，所述化合物(Ⅰ)与TBDPS-Cl的摩尔量之比1.0:3.0～5.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为14～15小时；

(b)将步骤(a)制备的化合物(Ⅱ)溶于第二溶剂中，在酸试剂条件下与原甲酸三甲酯发生亲核取代反应；其中，所述化合物(Ⅱ)与酸的摩尔量之比为1.0:0.4～0.6；反应温度为10℃～30℃，反应时间为4～5小时；

(c)将步骤(b)制备的化合物(Ⅲ)溶于第三溶剂中，与TBAF发生反应，得到化合物(Ⅳ)；所述化合物(Ⅲ)与TBAF的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为2～3小时；

(d)将步骤(c)制备的化合物(Ⅳ)溶于第四溶剂中，在碱性试剂条件下与三氯氧磷发生亲核取代反应；得到坎格雷诺中间体N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸即化合物(Ⅴ)；其中，所述化合物(Ⅳ)与碱、三氯氧磷的摩尔量之比为1.0:7.0～9.0:1.0～2.0；反应温度为0℃～5℃，反应时间为4～5小时；

具体制备过程如式(1)所示：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述亲核取代反应完成后，还包括：蒸干溶剂，得到透明状液体，加入1mol/L的盐酸洗后，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥并蒸干，柱层析色谱纯化。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述亲核取代反应完成后，还包括：蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液洗，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥并蒸干，柱层析色谱纯化。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，反应完成后，还包括：蒸干溶剂，加入水洗，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥并蒸干，柱层析色谱纯化。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，亲核取代反应完成后，还包括：加水淬灭；蒸干溶剂；加酸水解；用Dowex 50Wx8(H+form)进行纯化。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)所述第一溶剂为干燥的吡啶或干燥的乙腈；步骤b)所述第二溶剂为原甲酸三甲酯；所述酸性试剂为对甲苯磺酸；步骤c)所述第三溶剂为四氢呋喃；步骤d)中，所述第四溶剂为乙腈；所述碱性试剂为三乙胺。