[发明专利]一种坎格雷诺中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种坎格雷诺中间体N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸的制备方法，包括步骤：(a)将起始原料化合物(Ⅰ)与叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS‑Cl)发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；(b)将化合物(Ⅱ)与原甲酸三甲酯进行亲核取代反应，得到化合物(Ⅲ)；(c)将化合物(Ⅲ)与四丁基氟化胺(TBAF)发生反应，得到化合物(Ⅳ)；(d)将化合物(Ⅳ)与三氯氧磷发生亲核取代反应得到目标产物N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫代]‑5’‑腺苷酸即化合物(Ⅴ)。本发明路线简单、后处理简便、副反应少、收率高，符合工业化生产的要求；制备过程如式(1)所示。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种重要的坎格雷诺中间体N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5’-腺苷酸的制备方法。

背景技术

坎格雷洛(Cangrelor)是非噻吩并吡啶类、可逆性、直接P2Y₁₂受体拮抗剂，为一种小分子药物，静脉给药后不需要通过肝脏转化成其他活性代谢物，对P2Y₁₂受体的选择性远远高于P2Y₁和P2X₁受体，且半衰期短，给药后血小板功能恢复快。阿斯利康进行了I期和II期临床研究，于2003年12月将除日本、中国、韩国、中国台湾和泰国以外的坎格雷洛的全球开发和销售权许可给Medicines公司。Medicines公司经过十年的临床研究，终于2013年3月取得了坎格雷洛的关键性Ⅲ期临床研究阳性结果，于2015年分别获欧盟、美国批准上市。

坎格雷洛的结构式如下：

关于坎格雷诺的合成方法，目前，主要有文献(J.Med.Chem.1999,42,213-220)报道了其合成工艺路线，其反应式如下反应式(2)所示：

该路线中第五步上单磷酸时，由于2’和3’存在羟基，使此步反应体系比较杂，分离纯化困难，十分需要寻找一种坎格雷诺的合成新方法。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明中提供了一种新的羟基保护方法；在合成路线中先用叔丁基二苯基氯硅烷与5’位羟基发生亲核取代反应，再用原甲酸三甲酯对2’，3’位羟基进行保护，再将5’位羟基进行脱保护反应，此方法可避免直接用原甲酸三甲酯对2’，3’位羟基进行保护时，形成2’，3’位和3’，5’位的同分异构体现象，且该方法对2’，3’位羟基进行保护后，使得上单磷酸反应体系较纯，分离纯化比较简单、收率高，符合工业化生产的要求。

本发明坎格雷诺中间体的合成方法，包括以下步骤：

(a)将化合物(Ⅰ)加入第一反应溶剂中，与TBDPS-Cl发生亲核取代反应，得到化合物(Ⅱ)；其中，所述化合物(Ⅰ)与TBDPS-Cl的摩尔量之比1.0:3.0～5.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为14～15小时；

(b)将步骤(a)制备的化合物(Ⅱ)溶于第二溶剂中，在酸试剂条件下与原甲酸三甲酯发生亲核取代反应；其中，所述化合物(Ⅱ)与酸的摩尔量之比为1.0:0.4～0.6；反应温度为10℃～30℃，反应时间为4～5小时；

(c)将步骤(b)制备的化合物(Ⅲ)溶于第三溶剂中，与TBAF发生反应，得到化合物(Ⅳ)；所述化合物(Ⅲ)与TBAF的摩尔量之比为1.0:1.0～3.0；反应温度为10℃～30℃，反应时间为2～3小时；

(d)将步骤(c)制备的化合物(Ⅳ)溶于第四溶剂中，在碱性试剂条件下与三氯氧磷发生亲核取代反应；其中，所述化合物(Ⅳ)与碱、三氯氧磷的摩尔量之比为1.0:7.0～9.0:1.0～2.0；反应温度为0℃～5℃，反应时间为4～5小时。

如下反应式(1)所示。