[发明专利]一种增加羟喜树碱溶解度的方法

说明书

本发明涉及一种增加羟喜树碱溶解度的方法。本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 3.0～8.0。本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法利用具有表面活性剂特点的两亲性药用小分子化合物直接作为增加药物溶解度的载体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，显著地增加了羟喜树碱的溶解度，有望克服其水溶性小以及稳定性差的缺点，充分地发挥羟喜树碱的临床治疗作用，有望开发更多稳定、有效的羟喜树碱给药体系。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种增加羟喜树碱溶解度的方法，特别是涉及一种利用具有表面活性剂特点的两亲性药用小分子化合物直接作为增加药物溶解度的载体，同时加入一定量的短链醇产生协同作用，最终达到明显增加羟喜树碱溶解度的方法。

背景技术

羟喜树碱(hydroxycampothecin，HCPT)是从珙桐科植物喜树中提取的抗癌活性物质，对DNA拓扑异构酶Ⅰ有抑制作用，干扰DNA的复制，对膀胱癌、直肠癌、肝癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤有良好的疗效。但是，由于羟喜树碱难溶于水、难溶于脂，且其α-羟基内酯环不稳定，在生理pH环境下，内酯结构自动开环形成低活性的羧酸盐形式，因此极大地限制了其在临床上的广泛应用。

目前，临床使用的羟喜树碱注射液是通过碱化开环的方法将其制成钠盐水针或粉针，开环后的羟喜树碱由内酯环形式转化为羧酸盐形式，虽然增加了羟喜树碱的水溶性，但是其抗肿瘤活性仅为内酯形式的1/10，大大降低了疗效和缩短了半衰期，甚至还可能引起骨髓抑制、出血性膀胱炎、皮炎、腹泻及呕吐等不良反应。因此，有必要发明一种具有生物安全性和稳定性的增加羟喜树碱溶解度的方法，以突破羟喜树碱目前所面临的局限性，充分发挥羟喜树碱的临床治疗作用。

发明内容

本发明的目的是提供一种增加羟喜树碱溶解度的方法，该方法可有效增加羟喜树碱的溶解度且对羟喜树碱的活性内酯环的稳定性具有一定的保护作用，因而能克服现有羟喜树碱注射剂的一些缺点，同时有利于羟喜树碱制剂的开发。

本发明所述的一种增加羟喜树碱溶解度的方法包括以下步骤：在羟喜树碱中加入功能性化合物和短链醇，调节溶液的酸碱度范围为pH 3.0～8.0。

根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述方法包括以下步骤：将1～2份羟喜树碱和5～20份功能性化合物共溶于10～15份有机溶剂中，在水浴下通过旋转蒸发仪减压除去有机溶剂后得到一层均匀的薄膜，加入一定量的含不同比例的短链醇溶液超声水化薄膜，调节溶液的pH至3.0～8.0，超声30分钟，密封避光并放置于45℃孵育摇床中，摇晃48小时以达到溶解平衡。

根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的功能性化合物是甘草酸或其盐类衍生物。

根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述甘草酸盐类衍生物是甘草酸铵盐或甘草酸钾。

根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇的加入量为溶液总体积的2％～40％。

根据本发明所述的增加羟喜树碱溶解度的方法的进一步特征，所述的短链醇是选自：乙醇、甲醇、丙二醇的一种或一种以上的组合。