[发明专利]一种头孢洛林酯中间体1的单晶及制备方法

说明书

本发明涉及一种头孢洛林酯中间体1的单晶及制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明提供了一种头孢洛林酯中间体1的单晶以及制备方法，其单晶衍射晶胞学参数见表1。本发明制备方法操作简便，制备过程对仪器设备要求低，无需晶种诱导，得到的单晶体积大，为实现头孢洛林酯的产品质量控制和结构确证提供了数据支持，并将头孢洛林酯中间体1化合物纯度从90％提高到99％以上。

技术领域：本发明涉及一种头孢洛林酯中间体1的单晶及其制备方法，属于原料药制备 技术领域。

背景技术：头孢洛林酯是一种头孢类抗生素，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎、急 性细菌性皮肤病等。头孢洛林酯中间体1作为原料广泛用于头孢洛林酯工业化生产过程，头 孢洛林酯中间体1化学名称：(6R,7R)-3-[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)噻唑-2-基]硫烷基-8- 氧代-7-[(2-苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯碘化物 (以下称：头孢洛林酯的中间体1)，头孢洛林酯的中间体1的化学结构为：

头孢洛林酯中间体1

头孢洛林酯中间体1按照专利CN103889979B所述可作为起始物料参与头孢洛林酯的制 备。

中国专利CN104163803B、CN103889979B、CN01816095分别公开了一种头孢洛林酯的 合成方法，但并未涉及上述头孢洛林酯中间体1的单晶与其制备方法。头孢洛林酯分子中有 两个手性中心，在建立质量标准时需要对化合物分子的立体构型进行全面研究并在其制备过 程中进行系统的控制，化合物单晶衍射能够最直观的表征分子立体构型。在专利CN104870457 A中通过晶种诱导得到特定头孢洛林酯晶型，在无法获得晶种的情况下无法得到头孢洛林酯 单晶。观察头孢洛林酯的结构不难发现两个手性中心都在头孢洛林酯中间体1母核上，制备 过程中的后续反应均不与母核的基团直接反应，不涉及母核手性的改变，因此制备含有头孢 洛林酯母核中间体1的单晶可以间接表征头孢洛林酯分子的立体构型，并加强原料药合成中 以头孢洛林酯中间体1为起始物料的手性控制。

假同质多晶型是同种分子溶剂化形成不同晶型的现象，使化合物具有不同的物理性质， 广泛存在于药物的多晶型研究中，制备化合物单晶的常规手段为溶剂挥发、不良溶剂扩散、 降温析晶等方法，实现体系的过度饱和并促使晶体有序生长，最终得到化合物的单晶样品。

发明内容：本发明第一个目的，提供一种头孢洛林酯中间体1单晶制备方法；本发明第 二个目的，提供一种头孢洛林酯中间体1的单晶。

技术方案：

本发明所述头孢洛林酯中间体1样品是通过专利CN103889979B公开方法获得，将样品 按照本发明的方法制备出头孢洛林酯中间体1的单晶，并将单晶用衍射仪在一定条件下照射 得到单晶衍射图谱和衍射数据。

头孢洛林酯中间体1的单晶制备方法包括如下步骤：

第一步样品的溶解，取洁净的锥形瓶，将头孢洛林酯中间体1的样品3g在25℃条件下 溶于有机溶剂溶液中，溶液经0.45μm有机系微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清溶液；

本步骤优选的技术方案，有机溶剂为异丙醇；

本步骤优选的技术方案，溶剂体积为10ml～20ml。

第二步单晶溶液配制，向澄清溶液中逐滴加入另一种溶剂，手电筒照射观察玻璃瓶内无 晶体出现，停止滴加；

本步骤优选的技术方案，另一种溶剂为乙腈；

本步骤优选的技术方案，溶剂体积为15ml～30ml。