[发明专利]一种蜕皮激素类似物的筛选方法及先导化合物

权利要求书

1.一种蜕皮激素类似物的筛选方法，其特征在于，包括：

S1)从Protein Data Bank中获取EcR/USP二聚体与配体共晶复合物的三维结构，比对分析，确定活性口袋；

S2)根据活性口袋构建受体-配体药效团模型与配体药效团模型，并依据受体-配体药效团模型与配体药效团模型筛选SPECS库，符合条件的化合物建立数据库1；

S3)对所述数据库1中的化合物进行聚类及类药性分析，选择符合条件的化合物建立数据库2；

S4)利用分子对接程序，将所述数据库2中的化合物与受体对接，建立数据库3，采用QSAR模型预测筛选数据库3中化合物的受体结合活性，得到第一批虚拟筛选的化合物；

S5)采用MM-PBSA方法预测筛选数据库2中化合物与受体的结合活性，得到第二批虚拟筛选的化合物；

S6)将所述第一批虚拟筛选的化合物与第二批虚拟筛选的化合物进行蜕皮激素受体结合活性测定，得到命中的先导化合物；

S7)基于所述命中的先导化合物对所述SPECS库中的化合物进行相似性检索，得到第三批虚拟筛选的化合物；

其中，所述步骤S4)与步骤S5)并无先后顺序之分。

2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述步骤S1)中比对分析采用MOE中Align/Superpose模块；所述EcR/USP二聚体与配体共晶复合物选自鳞翅目烟芽夜蛾EcR/USP二聚体与百日青甾酮共晶复合物、鳞翅目烟芽夜蛾EcR/USP二聚体与双酰肼类BYI06830共晶复合物、同翅目烟粉虱EcR/USP二聚体与百日青甾酮共晶复合物；鞘翅目赤拟古盗EcR/USP二聚体与百日青甾酮共晶复合物、鳞翅目烟芽夜蛾EcR/USP二聚体与20-羟基蜕皮酮共晶复合物、鳞翅目棉铃虫EcR/USP二聚体与双酰肼类BYI08346共晶复合物。

3.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述步骤S2)中构建受体-配体药效团模型与配体药效团模型的方法为：采用Ligand interaction模块分析抽提EcR/USP二聚体与配体共晶复合物中天然蜕皮激素与双酰肼类化合物的共同药效特征，然后基于共同药效特征采用Pharmacophore模块构建受体-配体药效团模型与配体药效团模型；所述共同药效特征包括氢键受体、氢键供体、排除体积与疏水作用。

4.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述步骤S4)中分子对接采用Dock模块进行，放置方法为Triangle Matcher；分子化合物与受体对接后，采用Affinity dG、Alpha HB、ASE打分函数组合评价分子化合物与受体的结合能力。

5.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述QSAR模型按照以下方法建立：选取双酰肼类化合物构成训练集，数据库3中的化合物构成测试集，对测试集中的化合物采用MOE中的AutoQSAR模块进行迭代计算，得到QSAR模型。

6.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，所述步骤S5)中采用MM-PBSA方法预测筛选数据库2中化合物与受体的结合活性基于Amber12的结合自由能计算。