[发明专利]一种蜕皮激素类似物的筛选方法及先导化合物

说明书

本发明提供了一种蜕皮激素类似物的筛选方法，包括：S1)确定活性口袋；S2)依据受体‑配体药效团模型与配体药效团模型筛选SPECS库，建立数据库1；S3)对数据库1中的化合物进行聚类及类药性分析，建立数据库2；S4)将数据库2中的化合物与受体对接建立数据库3，筛选其受体结合活性，得到虚拟筛选的化合物；S5)筛选数据库2中化合物与受体的结合活性，得到虚拟筛选的化合物；S6)将虚拟筛选的化合物进行蜕皮激素受体结合活性测定，得到命中的先导化合物；S7)基于所述命中的先导化合物进行相似性检索。本发明提供的虚拟筛选方法可降低实验筛选化合物的数量，缩短研发周期，降低经济成本。

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种蜕皮激素类似物的筛选方法及先导化合物。

背景技术

蜕皮激素受体是由蜕皮受体蛋白(Ecdysteroid Receptor,EcR)和超气门蛋白(ultraspiracle，USP)组成的动态复合体。这两种蛋白是核受体超家族(nuclear receptorsuper-family)组成成员。蜕皮激素受体EcR/USP仅存在于昆虫体内，它能够与蜕皮激素及蜕皮激素类似物进行专一结合形成复合物，进而与靶标基因启动子元件结合，调控昆虫蜕皮。这一调控过程影响昆虫正常生长发育以及繁殖，因此蜕皮激素受体是一种重要的农药作用靶标，蜕皮激素类似物可作为防治害虫的潜在药物。

目前，从天然动物源或植物源提取获得的甾族蜕皮激素类似物已超过500种，但是由于结构复杂，合成难度高，稳定性差，以及对昆虫表皮渗透性差的问题，导致该类化合物至今都没有在害虫防治领域实际使用。1988年，美国罗姆-哈斯公司在对大量天然或人工合成化合物进行筛选的基础上，开发出第一个与天然蜕皮激素结构不同、却同样具有蜕皮激素活性的双酰肼类昆虫生长调节剂RH-5849(抑食肼)。目前已有5个商品化的药剂：虫酰肼(RH-5992)，甲氧虫酰肼(RH-2485)，氯虫酰肼(RH-0345)，环虫酰肼(ANS-118)，呋喃虫酰肼(JS-118)。但由于长期使用，双酰肼类化合物已出现了抗药性问题。

近些年，一些蜕皮激素类似物，如γ-甲基-γ–内酰胺，恶唑啉，苯甲酰胺类化合物，四氢喹啉类化合物，乙酰氨基酮类化合物，8-O-乙酰哈帕苷，maocrystal E等被陆续发现，但因活体活性较低等原因都没有进一步开发。因此，急需筛选和发现一种骨架新颖，易于合成且经济成本较小的高活性蜕皮激素类似物。

药物筛选的常规方法是随机筛选，即从大量的化合物中按照药理模型进行大量筛选，这种方法工作量大，耗时较长、费用较高，而且盲目性比较大。随着计算机辅助药物设计方法的出现，计算机虚拟筛选提供了一种快速、经济、有效的药物筛选方法。该技术通过研究特定靶标大分子的三维结构，建立有效的药效团模型，通过分子对接等技术手段，在商业化小分子库中，筛选出与靶标大分子有相互作用，或者符合药效团模型的小分子化合物，从而缩短药物研发周期，增加药物筛选成功机率，节约成本。因此，建立一种快速筛选蜕皮激素类似物的方法具有重大的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种快速高效的筛选蜕皮激素类似物的方法及先导化合物。

本发明提供了一种蜕皮激素类似物的筛选方法，包括：

S1)从Protein Data Bank中获取EcR/USP二聚体与配体共晶复合物的三维结构，比对分析，确定活性口袋；

S2)根据活性口袋构建受体-配体药效团模型与配体药效团模型，并依据受体-配体药效团模型与配体药效团模型筛选SPECS库，符合条件的化合物建立数据库1；

S3)对所述数据库1中的化合物进行聚类及类药性分析，选择符合条件的化合物建立数据库2；

S4)利用分子对接程序，将所述数据库2中的化合物与受体对接，建立数据库3，采用QSAR模型预测筛选数据库3中化合物的受体结合活性，得到第一批虚拟筛选的化合物；