[发明专利]一种丙烯酰胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于化学医药领域，具体涉及丙烯酰胺类衍生物，其结构同时如下：通过该丙烯酰胺类衍生物的一些实施方案证实，该丙烯酰胺类衍生物对组蛋白乙酰转氨酶p300有较好的抑制作用，同时对肿瘤细胞具有很好的抑制作用，能够作为制备治疗癌症药物进行使用；本发明还公开了该新化合物的制备方法，其制备方法具有操作简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，对肿瘤细胞的选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，具体是指一种丙烯酰胺类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)催化的蛋白质的动态和可逆的乙酰化是基因转录表观遗传的主要调控机制。研究表明，细胞的许多正常生物过程，均需要这两种酶的积极参与，而且这两种酶与许多疾病息息相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前已经在临床上被批准用于治疗某些癌症，但是组蛋白乙酰转移酶抑制剂却未能有进一步发展，到目前为止，还未见有关于组蛋白乙酰转移酶抑制剂被作为可用于临床使用的药物。组蛋白乙酰转移酶旁系同源物p300和CREB-结合蛋白(CBP)是关键的转录共激活因子，其对于多种细胞过程是必不可少的，通过进一步研究，细胞信号通路中的钙离子信号通路、对缺氧的应答信号通路、Notch信号通路、以及NFκB信号通路均有这两种因子参与，且还涉及到多种人类病理状况(包括癌症)。p300/CBP是高等真核生物中的关键酶，其在许多主要的细胞信号传导途径中作为效应物，其响应于各种信号而调节蛋白质功能和基因表达。这些过程通过超过400个蛋白质配体与其各种蛋白质相互作用介导结构域的结合以及～100个蛋白质底物的乙酰化来实现。目前已经报道的p300和CBP组蛋白乙酰转移酶结构域的抑制剂，包括天然产物、双底物类似物和广泛使用的小分子C646，这些都缺乏活性或选择性，因此开发出高活性、选择性和类药性的P300小分子抑制剂是目前临床上急需要解决的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够在制备治疗癌症药物中进行使用的丙烯酰胺类衍生物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述丙烯酰胺类衍生物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，类药性显著的组蛋白乙酰转氨酶P300抑制剂以及相应治疗癌症的药物。

本发明还有一个目的在于提供该组蛋白乙酰转氨酶P300抑制剂的具体应用。

本发明提供一种丙烯酰胺类衍生物，其通式如下：

其中，

X为独立的

Y为独立的

R₁为独立的H、C1～C4烷基、三元饱和环、四元饱和环、五元饱和环、六元饱和环、七元饱和环、八元饱和环；

R₂为独立的H、芳基、杂芳基、取代芳基、取代杂芳基、五元饱和环或六元饱和环。

其具体制备方法如下：

(1)将0.8～1.2当量的原料A使用DCM溶解，并加入1.5～3.0当量的三乙胺，搅拌30分钟后，加入1～1.5当量的4-溴苯磺酰氯，继续室温搅拌反应过夜，检测反应完全后，浓缩溶剂加入水和DCM萃取3次，合并有机相，使用污水Na2SO4干燥，浓缩后得中间体Ⅰ；

(2)取0.8～1.2当量的中间体Ⅰ、1.2～2.0当量的5-醛基-呋喃-2-硼酸、无1.2～2.0当量的水碳酸钠和0.1～0.5当量的双三苯基膦二氯化钯，用MeCN:H2O＝2:1溶解后，置换氩气三次后，升温至80℃反应2h，检测反应完全后，冷却至室温，用硅藻土过滤掉不溶物催化剂，减压浓缩，加水经乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得到中间体Ⅱ；