[发明专利]一种AZD9291氘代衍生物药物制剂

说明书

本发明提供一种AZD9291氘代衍生物药物制剂及其制备方法，该药物制剂包括AZD9291氘代衍生物或其药学上可接受的盐以及稀释剂，其中AZD9291氘代衍生物或其药学上可接受的盐的D₉₀为20‑280μm。本发明得到的AZD9291氘代衍生物药物制剂溶出度高，稳定性好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种AZD9291氘代衍生物药物制剂，以及该制剂的制备方法。

背景技术

非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（磷癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，非小细胞肺癌占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期。表皮生长因子（EGFR）是一种受体型酪氨酸激酶，是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，对于EGFR的抑制可以有效的控制或延缓非小细胞型肺癌的发展。目前已有许多EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼），但是长期使用会导致EGFR激活突变，相对于野生型EGFR而言其对小分子酪氨酸激酶抑制剂的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷亲和力下降，最后产生对抑制剂的抗性。

AZD9291公开于中国专利201280033773.9中，化学名为N-( 2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-( 1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，化学结构式如下：

AZD9291由阿斯利康公司研制成功，该药物能够选择性地强力抑制EGFR的某些突变形式。与众多同样针对EGFR突变的竞争药相比，AZD9291具有一个突出的优势：它不仅能抑制致癌的EGFR突变，同时也能持续抑制抗药性的EGFR突变。但其在体内容易被代谢脱甲基，增加肝脏代谢负担，引起肝毒性，且造成体内药代性质半衰期较短，并最终影响药物抗癌活性。

CN104140418A表明将AZD9291进行氘代，可以改善AZD9291在体内容易被代谢脱甲基，药代性质半衰期较短的缺点。但氘代后的AZD9291化合物在体内溶解度低，具有pH依赖性，当该药物穿过胃肠道时会从溶液中沉淀，导致药物的吸收程度和/或速率变化，不稳定，存在增加副作用的风险。

因此，目前需要一种体内溶解速度快，生物利用度好，质量稳定，易于制备的AZD9291氘代衍生物药物制剂。

发明内容

本发明提供了一种溶出度高、生物利用度好、稳定性好的AZD9291氘代衍生物药物制剂，及其制备方法。

本发明首先提供了一种AZD9291氘代衍生物药物制剂，该药物制剂包含AZD9291氘代衍生物或其药学上可接受的盐和稀释剂，AZD9291氘代衍生物为式（I）化合物，AZD9291氘代衍生物或其药学上可接受的盐的D₉₀为20-280μm，

其中：

R¹是选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；

R²是选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；

R³是选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；

R⁴是选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；

R⁵是选自甲基或1至3个氘代原子的甲基；

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵基团中至少有一个选自1至3个氘代原子的甲基。

优选地，上述AZD9291氘代衍生物药物制剂中活性成分优选选自：