[发明专利]一类2;3;4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类2,3,4‑三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用，其具体结构通式如式(I)所示。式(I)中大部分2,3,4‑三羟基苯磺酰胺衍生物展现出良好的抗白介素IL‑17A活性。IL‑17A不仅与自身免疫疾病相关，而且与癌症的发生发展相关，基于此，上述2,3,4‑三羟基苯磺酰胺衍生物可用于制备免疫调节的药物。

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，涉及一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和在免疫调节中的应用。

背景技术

白介素-17(interleukin-17,IL-17)家族细胞因子包括六个成员：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族细胞因子在机体的天然免疫和获得性免疫系统中均发挥着重要作用，该家族细胞因子可以促进机体抵抗多种病原体的感染，且与自身免疫病和肿瘤等疾病的发生发展密切相关。目前IL-17A是该家族中研究最为清楚的成员，主要由CD4⁺T细胞亚群Th17(T helper 17)细胞分泌。IL-17A及其受体的阻断性抗体在牛皮癣和类风湿性关节炎等自身免疫病的临床治疗试验中取得很好的疗效。除了IL-17A外，其他IL-17细胞因子家族成员也参与肿瘤的发生和发展。尽管人们对IL-17A的信号转导机制有了一定的了解，但该家族中其他成员的功能机制还不清楚。因此，深入研究IL-17家族细胞因子的功能与分子机制将为相关疾病，如自身免疫病、感染性疾病、过敏性疾病和肿瘤等的治疗提供重要的理论基础和分子靶标。

IL-17A通过与细胞表面受体IL-17RA结合激活下游信号，进而发挥其生理或病理功能。IL-17A表达失调会引发多种自身免疫疾病，如多发性硬化，类风湿性关节炎，炎症性肠炎，强直性脊柱炎等。对研究IL-17A信号通路的表明，阻断IL-17A-IL-17RA的蛋白-蛋白相互作用能够有效抑制IL-17A介导的多种疾病，并且IL-17A-IL-17RA蛋白晶体结构已经于2013年被解析出来(参考文献：Nature Commun.2013,4,1888)。但是目前IL-17A的有效抑制剂基本上都是单克隆抗体，如诺华公司研发的Secukinumab(AIN457)，阿斯利康公司研发的单抗药物Brodalumab(LY2439821)等。迄今为止并没有有效的小分子抑制剂作用于IL-17A-IL-17RA信号通路，与此相关的研究也非常少，到2017年为止仅有两篇文献(参考文献：Med.Chem.Commun.,2016,7,2344–2348；Scientific Reports,2016,6,30859)报道的化合物可以有IL-17A的抑制作用，因此亟需开发出IL-17A小分子抑制剂，拓宽临床的用药选择。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一类具有免疫调节作用的2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物。

本发明的目的是这样实现的：

第一方面，本发明提供一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构中的任意一种：

其中，

为

R¹为H、Me。

R²为H、

第二方面，所述的式(I)中2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备免疫调节作用药物中的应用，优选为N,N'-(1,4-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(4-溴苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-179),N,N'-(1,4-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(3-氯苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-192),N,N'-(1,3-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(3-氯苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-219)。