[发明专利]一种(1-胺乙烯基)膦氧衍生物的制备方法

说明书

一种(1‑胺乙烯基)膦氧衍生物的制备方法，用三氮唑化合物和苯基膦氧化合物在金属催化剂的催化下进行反应得到。金属催化剂以环辛二烯镍为最佳，其他催化剂如三苯基膦氯化亚金，氯化金，三苯基磷氯化镍，辛酸铑，醋酸铑，对伞花烃钌，六氟磷酸四乙腈铜等催化剂均可催化该反应。本发明能快速简单的合成出一系列(1‑胺乙烯基)膦氧衍生物，可用作合成其他含磷药物骨架(如吲哚磷酰基化合物)，对新药筛选和制药工艺有很大的意义。

技术领域

本发明涉及(1-胺乙烯基)膦氧衍生物的制备方法；该(1-胺乙烯基)膦氧衍生物无光学活性，属于药物合成化学技术领域。

背景技术

含磷的有机化合物表现出特别的生物活性和化学性质(Organic Letters 2006,8(23),5291-5293)，这就导致了其在有机合成、药物化学和材料方面上有广泛的应用。(1-胺乙烯基)膦氧衍生物在生物制药上已经被报道起到了重要的作用(Chem.Rev.2011,111(12),7981-8006)。曾有报道，(1-胺乙烯基)膦氧化合物对革兰氏阳性菌与阴性菌都有着较好的抗菌性(Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,9089)，并且他们在之后也证明了是胺基烯膦氧是抗菌活性的关键结构单元(Chem.Commun.2010,7694)。

三氮唑参与的卡宾插入反应是构建碳-杂(C-X)键的有效的方法(Synthesis2014,46(22),3004-3023)。然而，由于磷的高配位性极易导致金属催化剂毒化，相对于其他的X-H插入反应，P-H插入反应的研究难度较大(Chemical Reviews 1994,94(4),1091-1160)。最近，多数报道的含磷的杂环化合物的制备都是通过自由基反应的过程。也有文献报道采用腙作为底物，在碱与金属的催化下构建了C(sp³)-P键(Tetrahedron 2013,69(3),1065-1068)。

利用点击化学(Click Chemistry)的理念，可以通过炔烃与磺酰叠氮反应生成N-磺酰基-1，2，3-三氮唑，可以为后续构建(1-胺乙烯基)膦氧反应产物提供原料基础。在此，我们报道了一种以N-磺酰基-1，2，3-三氮唑及膦氢化合物为反应底物，通过金属催化剂催化，合成一系列(1-胺乙烯基)膦氧衍生物的新型合成策略。在这个反应中，N-磺酰基-1，2，3-三氮唑作为重要的α-亚胺金属卡宾前体。这个方法的特色就是提供一种通过金属催化，直接构建C(sp²)-P键的路线。该反应具有操作简单，反应迅速的优点且能实现克量级反应。

发明内容

本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高产率的(1-胺乙烯基)膦氧化合物。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种(1-胺乙烯基)膦氧衍生物，具有以下结构：

通式I：

3a：R¹＝Me，R²＝4-methylphenyl，R³＝R⁴＝Ph

3b：R¹＝Me，R²＝4-methylphenyl，R³＝R⁴＝4-methoxylbenzene

3c：R¹＝Me，R²＝4-methylphenyl，R³＝R⁴＝2-methylbenzene

3d：R¹＝Me，R²＝4-methylphenyl，R³＝R⁴＝4-fluorbenzene