[发明专利]一种克立硼罗的制备方法有效

专利信息
申请号: 201810020956.6 申请日: 2018-01-10
公开(公告)号: CN108047261B 公开(公告)日: 2020-12-18
发明(设计)人: 田广辉;吴建忠;俞蒋辉;庞珍强;李俊永 申请(专利权)人: 苏州旺山旺水生物医药有限公司;中国科学院上海药物研究所苏州药物创新研究院
主分类号: C07F5/02 分类号: C07F5/02
代理公司: 苏州创元专利商标事务所有限公司 32103 代理人: 汪青
地址: 215123 江苏省苏*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 克立硼罗 制备 方法
【说明书】:

本发明公开了一种克立硼罗的制备方法及制备克立硼罗的中间体,所述方法包括:(1)、将例如2‑卤代‑5‑(4‑氰基苯氧基)苄醇乙酸酯与双(频哪醇合)二硼在有机溶剂中、钯类催化剂存在下以及碱性条件下反应制得例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯;(2)、使例如2‑乙酰氧基甲基‑4‑(4‑氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯在反应溶剂中、在酸性或碱性条件下发生反应制得所述克立硼罗。本发明反应条件温和,易于操作,反应收率高,后处理简单,成本较低,适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学合成领域,具体涉及一种克立硼罗的制备方法。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole)是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂,这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平增高,用于治疗真菌感染,更具体的说用于治疗甲癣和/或皮肤真菌感染。该药物于2016年12月获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,由Anacor制药公司研发并负责在美国上市销售,商品名为Crisaborole的化学名称为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯,英文名称为4-((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-yl)oxy)benzonitrile,化学结构式如式(Ⅰ)所示:

目前该化合物有如下制备方法。

例如中国发明专利CN101914109B中公开如下合成策略:

该路线报道得到硼酸中间体有两种方案,方案一为采用烷基锂和硼酸酯反应得到,由于氰基的存在导致副反应较多,该步反应收率不高;另一方案采用钯及双(频哪醇合)二硼催化的偶联,收率仍不理想。

BioorganicMedicinal Chemistry Letters,19(8),2129-2132报道如下合成路线:

文献中该条路线同样存在收率低,成本较高的问题,关环步骤单步收率仅为30%左右,存在明显缺陷。

因此,本领域迫切需要提供一种反应条件温和、成本低、收率高且适合工业化生产的克立硼罗(I),即5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一种反应条件温和、收率高、后处理简单的克立硼罗(克立硼罗(I))的制备方法。

为解决以上技术问题,本发明采取的一种技术方案如下:

一种克立硼罗(I)的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:

(1)、将式Ⅲ所示的化合物与双(频哪醇合)二硼在有机溶剂中、钯类催化剂存在下以及碱性条件下反应制得式Ⅱ所示的化合物;

(2)、使式Ⅱ所示的化合物在反应溶剂中、在酸性或碱性条件下发生反应制得克立硼罗;

式中,PG为羟基保护基,X为溴、氯、碘或OTf。

根据本发明的一些优选方面,所述羟基保护基选自所述羟基保护基选自C1-C10烃基酰基,苄基,为一个或多个选自C1-C6烷氧基的取代基取代的苄基,为一个或多个硝基取代的苯基,C1-C6烷氧基甲基,C1-C6烷氧基乙基,C1-C6烃基硅基,三甲基硅基乙氧基甲基,烯丙基以及C1-C10烷基。

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