[发明专利]一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法。所述组合物包括如下重量份的组分：卡巴他赛：1份、环糊精：1～100份、助溶剂：10～200份、聚维酮(PVP)：1～60份、附加剂0.02～1.0份，且该组合物不含聚山梨酯和乙醇。本发明的组合物不含聚山梨酯和乙醇，低组胺释放，给药前无需使用抗组胺剂、皮质类固醇和H₂拮抗剂，单小瓶即用型，无需两步稀释的新的组合物制剂，该制剂具有卡巴他赛溶解度高、稳定性高、制剂复溶稳定时间长、临床使用方便等特点，由于不含聚山梨酯和乙醇，降低了过敏性、刺激性、成瘾性等副作用。同时，本发明还获得了一种该注射用卡巴他赛组合物的制备方法。

发明领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用卡巴他赛组合物及其制备方法。

技术背景

卡巴他赛(Cabazitaxel)为白色或类白色粉末，几乎不溶于水，可溶于乙醇，且在碱性条件下不稳定。化学名称为(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-乙酰氧基-15-{[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基氨基]}-2-羟基-3-苯基丙酰基]氧基}-1-羟基-9,12-二甲氧基-10,14,17,17-四甲基-11-氧代-6-氧杂四环[11.3.1.0^3；10.0^4；7]十七碳-13-烯-2-基苯甲酸酯。分子式C₄₅H₅₇N₁₄，分子量835.93，结构式如下：

卡巴他赛是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物，可通过由红豆杉萃取的前体半合成制得，其抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好了的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能的发挥。与紫杉醇和多西他赛相比，卡巴他赛抑制肿瘤细胞增殖的能力更强，并对多西他赛耐药的肿瘤患者有效。2010年美国FDA批准由赛诺菲-安万特(Sanofi-aventis)公司开发生产的卡巴他赛药物制剂JEVTANA用于激素难治疗转移性前列腺癌的治疗，是FDA批准的第一个用于对多西他赛产生耐受的前列腺癌的治疗药物，能够显著延长晚期前列腺癌患者的生存期。

卡巴他赛亲脂性强，几乎不溶于水，其商用制剂JEVTANA采用表面活性剂聚山梨酯80(吐温80)作为增溶剂并且采用乙醇作为稀释剂。制剂包装规格含两个小药瓶：(a)JEVTANA注射剂，60mg卡巴他赛溶于1.5mL聚山梨酯80；(b)稀释剂，13％(w/w)的乙醇溶液约5.7mL。这种制剂在向病人给药前还需两步配制过程：第一步将(a)JEVTANA注射剂与(b)稀释剂混合，浓度约10mg/mL；第二步将上步混合液稀释入含有注射用0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液的250mL容器(非PVC)。最终配制的输注液中卡巴他赛的浓度应为0.1mg/mL～0.26mg/mL。

聚山梨酯(吐温)为非离子型表面活性剂，有异臭，温暖而微苦，系一系列聚氧乙烯去水山梨醇的部分脂肪酸酯。广泛用作乳化剂和油类物质的增溶剂。聚山梨酯通常被认为是无毒、无刺激性的材料，常用作注射型难溶性药物的增溶辅料，但由于吐温注射给药的副作用，低浓度(0.01～2.0％)时即可产生溶血作用，在局部和肌注时，出现过敏反应，严重时会产生全身性皮疹/红斑、低血压和/或支气管痉挛或非常少见的致命性过敏反应的此类反应甚至死亡的个例，为了降低聚山梨酯的副作用，临床需要给病人抗组胺药(antihistamine)、皮质类固醇(corticosteroid)和H₂拮抗剂(H₂antagonist)预防给药，大大降低了临床使用的顺应性。