[发明专利]一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用

权利要求书

1.一种结构式II的化合物的制备方法，

其中，R＝C₁～C₄的烷基；

所述制备方法包括如下步骤：

1)结构式VII的对羟基苯腈在烷基化剂和碱的作用下，反应得到结构式VI的化合物；

2)结构式VI的化合物的氰基转变为硫代甲酰胺，得到结构式V的化合物；

3)无需溶剂，结构式V的化合物在酸性条件下和乌洛托品反应，得到结构式IV的化合物；所述酸为甲磺酸；

4)结构式IV的化合物和盐酸羟胺在碱存在的条件下反应，脱水得到结构式III的化合物；或

结构式IV的化合物和O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐反应，得到结构式III的化合物；其中，所述O-芳胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐选自O-苯胺甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-2-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-3-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐、O-4-甲氧基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐或O-2-硝基苯甲酰基羟胺对甲苯磺酸盐；

5)结构式III的化合物和结构式VIII的2-卤代乙酰乙酸酯类化合物进行关环反应得到结构式II的化合物；

其中，X＝Cl、Br、I，R＝C₁～C₄的烷基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R＝甲基、乙基或叔丁基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述烷基化剂为1-溴代异丁烷或1-碘代异丁烷。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述烷基化剂为1-溴代异丁烷。

5.根据权利要求1、3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述烷基化剂和结构式VII的对羟基苯腈的摩尔比为：1～5:1。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述烷基化剂和结构式VII的对羟基苯腈的摩尔比为1.2～2:1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱选自1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基氨基锂、吗啉、4-二甲氨基吡啶、正丁基锂、六甲基二硅基氨基钾、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅甲氨基锂中的一种；所述无机碱选NaH、KOH、NaOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、t-BuOK和t-BuONa中的一种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱为无机碱。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱为K₂CO₃。

10.根据权利要求1、7、8或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱和对羟基苯腈的摩尔比为1～10:1。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述碱和对羟基苯腈的摩尔比为1.5～2.5:1。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应温度为50℃～120℃。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应温度为60℃～100℃。