[发明专利]一种非布司他中间体的制备方法及其在制备非布司他中的应用

说明书

本发明提供了一种结构式II的化合物的制备方法，包括如下步骤：1)结构式VII的化合物在烷基化剂和碱的作用下，反应得到结构式VI的化合物；2)结构式VI的化合物经反应得到结构式V的化合物；3)无需溶剂，结构式V的化合物在酸性条件下和乌洛托品反应，得到结构式IV的化合物；4)结构式IV的化合物和盐酸羟胺在碱存在的条件下反应，脱水得到结构式III的化合物；5)结构式III的化合物和结构式VIII的化合物进行关环反应得到结构式II的化合物。本发明还提供上述制备方法在合成非布司他中的应用。本发明的方法操作简单、收率高、副反应少、未使用剧毒品，作为一种新颖的非布司他中间体制备的方法，适于工业化生产。其中，R＝C₁～C₄的烷基。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种非布司他中间体的新的制备方法及其在制备非布司他中的应用。

背景技术

非布司他(Febuxostat，又名非布索坦，CAS号:144060-53-7)化学名：2-(3-氰基 -4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸，其结构如式I所示。

非布司他是最新一代抑制尿酸合成的药物，由日本帝人(TAP)制药公司最先开发，2008年5月在欧盟获批上市，2009年2月经FDA批准在美国上市，目前已在全球推广。非布司他作用机理新颖，是新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶(XOR)抑制剂，对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用。非布司他疗效确切，不良反应大多轻微，且具有自限性。目前，非布司他已列入美国ACR 痛风诊治指南，作为降尿酸首选药。

原研药厂——日本帝人制药的几项发明专利公开了几种非布司他的制备路线。如公告号JP2725886(B2)(公告日1998年3月11日)的发明专利公开的合成路线为：

以结构式1的3-硝基-4-羟基苯甲醛为起始原料，和盐酸羟胺、醋酸钠在甲酸溶剂中加热反应得到结构式2的化合物，然后与硫代乙酰胺反应得到结构式3的化合物，该化合物与2-氯乙酰乙酸乙酯关环构建噻唑环得到结构式4的化合物，然后羟基在碳酸钾条件下发生氧烷基化得到结构式5的化合物，接着硝基催化氢化后转变为氨基、氨基重氮化后与氰化亚铜和氰化钾反应得到结构式6的化合物，最后经水解、酸化后得到非布司他。反应路线如下所示：

该路线虽然为非布司他的原研合成路线，但是整个路线中使用了贵金属催化氢化，重氮反应等危险反应，引入氰基时使用了剧毒的氰化亚铜和氰化钾。因此，整体工艺生产成本高，操作危险性大，不适于工业化生产。

帝人制药公告号JP3169735B2(公告日2001年5月28日)的发明专利披露了一锅法制备结构式6的中间体的合成路线：以结构式7的4-硝基苯腈为起始原料，与硫代乙酰胺或P₄S₁₀反应生成结构式8的4-硝基硫代苯乙酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯关环得到结构式9的化合物，然后在DMSO中与氰化钾、溴代异丁烷一锅法制备得到结构式6的中间体，最后经水解、酸化制备得到非布司他的。反应路线如下所示：

该路线优势在于路线短，但起始原料4-硝基苯腈价格高，且市场上无法大量采购，这直接导致非布司他生产成本过高。此外，工艺中使用了高沸点的DMSO，会带来大量的废水；剧毒品氰化钾的使用，增大了操作的危险性，同样不适于工业上放大生产。