[发明专利]1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种1‑(N‑氟罗沙星酰胺基)‑6‑氟‑7‑哌嗪‑萘啶酮酸化合物及其制备方法和应用，结构式如下：实现了双氟喹诺酮分子的有效连接，达到了目标化合物具有抗菌抗肿瘤的双功效作用，同时可显著降低对正常细胞的毒副作用，可作为全新结构的双功效抗菌抗肿瘤活性物质进行新药开发。

技术领域

本发明属于新药物发现与创新药物合成技术领域，具体涉及一种1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸目标化合物，同时还涉及一种1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸目标化合物的制备方法，以及其在抗菌抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

新药创新起源于先导物的发现，而基于现有药物的优势药效团骨架的拼合进而构建先导物药物分子是最经济和有效的策略。氟喹诺酮是临床广泛使用的抗感染药物，以“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”为其优势抗菌活性骨架；同时，基于氟喹诺酮类药物的作用靶点—拓扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要作用靶点，可将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性。目前，抗菌构-效关系研究发现，氟喹诺酮C-3羧基是抗菌活性所必需的药效团，对N-1位进行修饰可产生许多优秀的抗菌药。然而，抗肿瘤研究结果表明，氟喹诺酮C-3羧基并非是抗肿瘤活性所必要的，可用酰胺或杂环或稠杂环等生物等排体替代而提高抗肿瘤活性。由此，为充分发挥氟喹诺酮药物作用靶标—拓扑异构酶的抗菌和抗肿瘤靶点的优势，结合氟喹诺酮抗菌抗肿瘤的构效关系研究，设计构建的新氟喹诺酮分子既有“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”优势抗菌活性骨架，又有“氟喹诺酮C-3羧基生物等排体”优势抗肿瘤活性骨架，是发现抗菌抗肿瘤双效氟喹诺酮先导化合物的最佳方案之一。

发明内容

本发明提出了一种1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，具有抗菌和抗肿瘤的双重作用和功效，同时提供一种1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法及其应用。

实现本发明的技术方案是：一种1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，结构式如下：

所述的1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物的制备方法，步骤如下：

(1)将式(II)所示的氟氯烟酰酯与原甲酸三乙酯反应制得式(III)所示的2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯；具体操作步骤可参考文献(穆永琪等，依诺沙星的新法合成，医药工业，1988，19(10)：433-435.)的方法；

(2)将式(IV)所示的氟罗沙星与水合肼发生肼解反应制得式(V)所示的氟罗沙星酰肼，

(3)以式(III)所示2-(2，6-二氯-5-氟-烟酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯与(V)所示的氟罗沙星酰肼进行缩环合反应制得式(VI)所示的1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；

(4)以式(VI)所示的1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-氯-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物与哌嗪缩合反应制得式(VII)所示的1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物；

(5)以式(VII)所示的1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸乙酯中间体化合物通过水解反应制得式(I)所示的1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-萘啶酮酸化合物，具体名称为1-(N-氟罗沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪-1-基-萘啶-4(1H)-酮-3-羧酸的目标化合物。