[发明专利]一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法

说明书

本发明公开了一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，步骤如下：1）称取利奈唑胺原料药，加入至第一有机溶剂中，通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解；2）在溶清后，滴加第二有机溶剂，撤去外浴装置，自然冷却降温，并在搅拌下析晶；3）对析晶后的固体进行抽滤处理，并在40℃下真空干燥，得白色固体，即可。本发明利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，整个制备过程更加稳定，溶剂用量更少，且对晶型制备温度无特殊要求，降低了制备难度，且操作简单，更适合于工业化生产，具有重要的市场价值和社会价值。

技术领域

本发明涉及医药生产领域，具体是一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法。

背景技术

利奈唑胺（Linezolid，商品名Zyvox）是第一个噁唑烷酮类抗菌药，其化学名为（S）-N-[[3-[3-氟-4-（4-吗啉基）苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，分子式为C16H20FN3O4,结构式如下：

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。

美国专利US5688792及国际专利申请WO9507271公开了利奈唑胺及其制备方法。有关利奈唑胺的合成方法专利及文献很多，目前已报道的利奈唑胺晶型包括多种晶型，CN1221547是原研公司针对利奈唑胺晶型Ⅱ的授权专利，专利期限至2021年1月29日。

Bricker等（Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766 ,two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment ofmultidrug-resistant gram-positive bacterial infections ,Journal of MedicinalChemistry ,1996 ,39(3) ,673 )报道了利奈唑胺晶型Ⅰ，其由乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶得到，为白色晶体，熔点181.1-182.5℃，其IR特征峰为：3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447和1435cm^-1。

在医药合成领域，利奈唑胺产品的制备方法一直以来都是研究的热点，如果能够研发出更加优化的利奈唑胺产品制备技术，将具有重要的市场价值和社会价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，步骤如下：

1）称取利奈唑胺原料药，加入至第一有机溶剂中，通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解；

2）在溶清后，滴加第二有机溶剂，撤去外浴装置，自然冷却降温，并在搅拌下析晶；

3）对析晶后的固体进行抽滤处理，并在40℃下真空干燥，得白色固体，即可。

作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述第一有机溶剂为丙酮、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯等对利奈唑胺溶解性较好的溶剂。

作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯的混合物，且无水乙醇与乙酸乙酯的混合物对利奈唑胺溶解性较好。