[发明专利]用于指导血压下降疗法的肾上腺髓质素

说明书

本发明的主题为鉴定需要给予流体复苏或血管加压剂的对象的体外方法，包括以下步骤：确定所述对象的体液中proADM和/或其具有至少6个氨基酸的片段的水平将所述水平与所述患者对流体复苏或给予血管加压剂的需要相关联，其中如果所述对象的体液中proADM和/或其具有至少6个氨基酸的片段的水平大于阈值，则所述患者被鉴定为具有这样的需要。

本发明的主题为鉴定需要给予流体复苏或血管加压剂的对象的体外方法，包括以下步骤：

·确定所述对象的体液中proADM和/或其具有至少6个氨基酸的片段的水平

·将所述水平与所述患者对流体复苏或血管加压剂给药的需要相关联，其中如果所述对象的体液中proADM和/或其具有至少6个氨基酸的片段的水平大于阈值，则所述患者被鉴定为具有这样的需要。

Kitamura等(参见1；数值数据是基于参考文献附录)首次将肾上腺髓质素(ADM)肽描述为新的包含52个氨基酸的低压肽，其从人嗜铬细胞瘤分离而来。同年，编码包含185个氨基酸的前体肽的cDNA及该前体肽的完整氨基酸序列也被公开。该前体肽尤其在N端包含21个氨基酸的信号序列，被称为“肾上腺髓质素原前体”(pre-proADM)。Pre-proADM包含185个氨基酸。成熟ADM示出为SEQ ID No.4，且ADM-Gly示出为SEQ No.5。

成熟肾上腺髓质素(ADM)肽为包含52个氨基酸(SEQ ID No:4)的酰胺肽，它包含pre-proADM的通过蛋白水解切割形成的氨基酸95-146。迄今为止，切割pre-proADM形成的肽片段中的基本上仅少数片段得到较为精确的表征，特别是生理活性肽肾上腺髓质素(ADM)和“PAMP”，其为包含在pre-proADM中信号肽的21个氨基酸后的20个氨基酸(22-41)的肽。对于ADM和PAMP，已发现了生理活性亚片段并进行了更为详尽的研究。1993年对ADM的发现和表征引发了广泛的研究活动和大量的出版物，其结果最近被总结于多种综述文章中，在本说明书的上下文中，特别引用在致力于ADM的“肽”议题中发现的文章(Peptides 22(2001))，尤其是(2)和(3)。另外的综述为(4)。在迄今为止的科学研究中，尤其发现ADM可被认为是多功能调控肽。它被释放至通过甘氨酸延伸的失活形式的循环中(5)。还有结合蛋白(6)，其为ADM特异性的并且可能同样地调节ADM的影响。

在迄今为止的研究中首要的ADM以及PAMP的那些生理效应为影响血压的效应。因此，ADM是有效的血管扩张剂，可能可以将低压效应特别与是ADM的C端部分中的肽片段相关联。

此外还发现从pre-proADM形成的上述另外的生理活性肽PAMP同样显示低压效应，即使其看起来具有不同于ADM的作用机制(除了上述综述文章(3)和(4)外，还参见(7)、(8)或(9)和(10))。

此外还发现在循环和其他生物流体中能够测量的ADM在许多病理状态下的浓度，显著高于在健康对照人体中发现的浓度。因此，患有充血性心力衰竭、心肌梗死、肾病、高压病症、糖尿病、休克急性期及败血症和败血性休克的患者的ADM水平显著增加，尽管程度不同。在一些所述病理状态下PAMP浓度也增加，但相对于ADM血浆水平降低((3)；第1702页)。

此外还已知，异乎寻常的高浓度ADM可在败血症或败血性休克中观察到(参见(3)和(11)、(12)、(13)、(14)和(15))。该发现与被认为是患有败血症和其他严重综合征如SIRS的患者的疾病进程的典型现象的典型的血液动力学变化有关。

尽管假定ADM和PAMP由相同的前体肽pre-proADM形成，其中对应于这些肽的氨基酸序列作为等摩尔量的部分肽存在，生物流体中可测量的ADM或PAMP的浓度明显不同。这没有什么异常。