[发明专利]缺氧抑制剂与抗肿瘤药物的偶联化合物及其制备和应用有效
| 申请号： | 201810035735.6 | 申请日： | 2018-01-15 |
| 公开（公告）号： | CN108164520B | 公开（公告）日： | 2021-03-19 |
| 发明（设计）人： | 苟少华 | 申请（专利权）人： | 东南大学 |
| 主分类号： | C07D413/14 | 分类号： | C07D413/14;C07D491/147;C07H1/00;C07H19/073;A61K47/55;A61P35/00 |
| 代理公司： | 南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204 | 代理人： | 柏尚春 |
| 地址： | 210096 *** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 缺氧 抑制剂 肿瘤 药物 化合物 及其 制备 应用 | ||
1.一种偶联化合物，其特征在于：3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物与谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX反应形成的偶联化合物，其结构如式I所示：
2.一种偶联化合物，其特征在于：为3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物与伊立替康反应形成的偶联化合物，其结构如式II所示：
3.一种偶联化合物，其特征在于：为3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物与吉西他滨中间体反应形成的偶联化合物，其结构如式Ⅲ所示：
4.权利要求1～2中任一项所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将1当量3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物加入二甲基甲酰胺中，得到溶液A；
(2)将1.5当量的O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸作为偶联试剂和1.5当量的三乙胺加入到步骤(1)得到的溶液A中，得到反应液B；
(3)然后将1当量的谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX或伊立替康加入到步骤(2)得到的反应液B中，得到反应液C；
(4)将步骤(3)得到的反应液C在30～50℃下搅拌24小时，减压得到浓缩液，经硅胶柱层析纯化，得到所述偶联化合物。
5.权利要求3中所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将1当量3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物加入二甲基甲酰胺中，得到溶液A；
(2)将1.5当量的O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸作为偶联试剂和1.5当量的三乙胺加入到步骤(1)得到的溶液A中，得到反应液B；
(3)然后将1当量的吉西他滨中间体加入到步骤(2)得到的反应液B中，得到反应液C；
(4)将步骤(3)得到的反应液C在30～50℃下搅拌24小时，减压得到浓缩液，经硅胶柱层析纯化，得到偶联化合物的中间体；
(5)将步骤(4)得到的偶联化合物的中间体溶于四氢呋喃溶剂中，在0℃下加入三氟乙酸，室温下反应，待反应结束后，使用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH值至8，加入二氯甲烷，洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥后，减压得到浓缩液，经硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯和甲醇的混合溶液，得到所述偶联化合物。
6.根据权利要求5中所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中的吉西他滨中间体的结构如式Ⅳ所示：
7.根据权利要求5中所述的一种偶联化合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中的偶联化合物的中间体的结构如式V所示：
8.权利要求1～3中任一项所述的偶联化合物在制备治疗肺癌、卵巢癌和骨肉瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的药物为克服实体瘤缺氧的药物。
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