[发明专利]缺氧抑制剂与抗肿瘤药物的偶联化合物及其制备和应用

说明书

本发明提供一类缺氧抑制剂与抗肿瘤药物反应形成的偶联化合物，其中，抗肿瘤药物分别为谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX、上市抗肿瘤药物伊立替康和上市抗肿瘤药物吉西他滨，该类偶联化合物的结构式分别如式I、式II和式Ⅲ所示；本发明还提供了该类偶联化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物制备中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化合物及其制备与应用，尤其涉及一类缺氧抑制剂3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物与抗肿瘤药物活性化合物反应得到的偶联化合物；本发明还涉及该类偶联化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物制备中的应用。

背景技术

化疗是指利用药物输注或口服来杀伤肿瘤的全身治疗，是大多数癌症患者所不可或缺的选择。然而临床研究表明，化疗药物抵抗是导致多种恶性实体瘤治疗失败的主要原因；相关数据表明缺氧细胞比正常细胞更容易引起化疗和放疗的抵抗，而缺氧只存于恶性实体瘤中，在正常组织中基本不存在；肿瘤缺氧是由于肿瘤细胞增值过程中氧气供应和氧气需求之间的不平衡引起的,大约50％的恶性实体瘤存在肿瘤缺氧区域；缺氧会加快恶性实体瘤的增殖和生长速度,增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力,诱发肿瘤对化疗药物的耐药，导致肿瘤预后不良。

现有技术中，借助纳米技术，采用聚乙二醇、脂质体或无机等纳米材料，可将化疗药物包裹起来，然后通过肿瘤微环境再把纳米粒子负载或胶囊包裹的化疗药物释放到肿瘤缺氧组织。然而，这些纳米材料载药量一般都低于10％,另外所采用的纳米材料大多也没有生物活性，而且在代谢过程中会造成肝脏和肾脏等器官的毒性。近年来的研究发现，缺氧诱导因子HIF-1α在实体肿瘤中普遍高度表达，其表达水平与肿瘤细胞对化疗药物抵抗直接相关，是预测肿瘤治疗效果的可靠指标。鉴于HIF-1α在恶性肿瘤增长和演变中的重要作用，以HIF-1α为靶标的肿瘤治疗手段已经成为克服肿瘤缺氧的研究热点之一；因此，将HIF-1α抑制剂通过化学反应引入到化疗药物中是克服肿瘤缺氧的一种有效的途径。作为缺氧抑制剂的3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑，除能特异性抑制HIF-1α外，还被证明对多种实体瘤例如胰腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌等具有良好的抗血管新生活性及肿瘤治疗活性,并且呈现剂量依赖性；文献(Cancer Research and Clinic, 2008,Vol.20,76-86)公开了一种缺氧诱导因子HIF-1α抑制剂，即3-(5’-羟甲基 -2’-呋喃基)-苯甲基吲唑和放疗联合治疗肿瘤的治疗手段，但是放疗容易引起放射性皮炎、放射性食管炎以及食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等诸多毒副反应，造成的损伤经常是不可逆的，治疗周期结束后，不可重复，一般不作为肿瘤治疗方案中的首选。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一类缺氧抑制剂3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物与抗肿瘤药物活性化合物反应形成的偶联化合物；本发明的第二目的是提供该类偶联化合物的制备方法；本发明的第三目的是提供该偶联化合物在抗肿瘤药物制备中的应用。

技术方案：一种偶联化合物，简称偶联化合物7，为3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)- 苯甲基吲唑的衍生物与谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX反应形成的的偶联化合物，其结构如式I所示；

其中，3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物的结构如式Ⅵ所示；

谷胱甘肽巯基转移酶抑制剂NBDHEX的结构如式Ⅶ所示，

一种偶联化合物，简称偶联化合物8，为3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物与伊立替康反应形成的的偶联化合物，其结构如式II所示。

其中，3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)-苯甲基吲唑的衍生物的结构如式VI所示；伊立替康的结构如式Ⅷ所示，