[发明专利]一种细胞周期检查点激酶1抑制剂的合成方法

说明书

本发明公开了一种细胞周期检查点激酶1抑制剂2‑(3‑(N‑叔丁氧羰基氨甲基)吗啉基‑5‑(3‑氰基苯基)呋喃并[2,3‑d]嘧啶的合成工艺。包括溴化、取代等反应。本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短。

技术领域

本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种细胞周期检查点激酶1抑制剂2-(3-(N-叔丁氧羰基氨甲基)吗啉基-5-(3-氰基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶的合成工艺。

背景技术

细胞周期检查点激酶1(Checkpoint kinase 1，Chk1)是由人类基因组编码的518种激酶的成员之一，属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Chk1蛋白可在多种组织以及胞质和细胞核中表达,但主要在细胞核内发挥作用。Chk1主要通过上游激酶共济失调血管扩张症和Rad3相关（ATR）在氨基酸残基Ser317和Ser345上的磷酸化作用，响应于DNA中的单链断裂，并且它在Ser296上经历自磷酸化。Chk1蛋白和编码Chk1的mRNA主要表达于细胞周期的S期和G2期，同时还参与染色质和纺锤体装配。Chk1是一个含有200个氨基酸的复合物，包括1个N-末端激酶结构域、1个C-末端结构域和1个作用于ATM激酶和ATR激酶的磷酸化激活位点。

Chk1的信号转导通路研究表明，Chk1是连接DNA损伤和G2/M期细胞周期停滞的桥梁。当DNA因射线照射或化学试剂而被损伤时，正常细胞的细胞周期检查点停滞，细胞周期转换延迟，并借助肿瘤抑制蛋白p53和Chk1分别在细胞周期检查点G1、S期和S、G2期修复受损细胞，使受损细胞在进入有丝分裂前复原。然而，大约50%~70%的肿瘤细胞因p53基因失活而缺乏G1期检查点，故只能依赖S和G2检查点修复其DNA分子。人类癌症通常在肿瘤抑制基因p53中具有功能缺陷，导致G1 / S检查点控制丧失，并且更多地依赖于S和G2 / M检查点。因此，S或G2 / M检查点抑制剂将选择性地使p53缺陷型癌细胞对DNA损伤剂敏感。siRNA和几种小分子抑制剂的Chk1抑制已经在临床前研究中证实了这一点。目前已经报道了一系列腺苷5'-三磷酸（ATP）竞争性Chk1抑制剂，其目标酶与其它激酶的选择性变化不同。尽管治疗结果仍有待确定，但一些ATP竞争性Chk1抑制剂已经与DNA损伤剂联合进行了早期临床试验。

鉴于细胞周期检查点激酶1(Checkpoint kinase 1，Chk1)在细胞周期过程中的重要作用，开发细胞周期检查点激酶1抑制剂对于治疗恶性肿瘤等疾病具有重大的意义。

发明内容

本发明采用如下的路线合成细胞周期检查点激酶1抑制剂2-(3-(N-叔丁氧羰基氨甲基)吗啉基-5-(3-氰基苯基)呋喃并[2,3-d]嘧啶，所述工艺的路线如下：

。

2-氯-5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶2的合成条件为：

将2-氯-呋喃并[2,3-d]嘧啶1、溴代试剂A和溶剂S1混合，于20 - 40 ℃下搅拌1 - 4小时；向体系中加入水，分液得到有机相，浓缩得到浓缩物；向浓缩物中加入溶剂S2，加热至回流；降温至0-10 ℃，搅拌2-5小时，过滤得到2-氯-5-溴呋喃并[2,3-d]嘧啶2。

溴代试剂A选自溴水、液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或N-溴乙酰胺；优选的溴代试剂A是液溴、二溴海因或N-溴代丁二酰亚胺，最优选的溴代试剂A是N-溴代丁二酰亚胺。

溶剂S1选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、乙腈或乙酸乙酯；优选的溶剂S1是二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙酸乙酯。