[发明专利]一种C-Kit抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种式I所示的C‑Kit抑制剂化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，R1为羟基、氰基、C_1‑4烷基、卤素或卤素取代的C_1‑4烷基；R2为氢、羟基、氰基、烷基、卤素或卤素取代的C_1‑4烷基；R3为氢、羟基、氰基、C_1‑4烷基、卤素或卤素取代的C_1‑4烷基。本发明还提供了所述化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备预防或治疗C‑Kit、特别是突变型C‑Kit介导的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种C-Kit抑制剂，以及在预防和治疗C-Kit介导的疾病中的应用。

背景技术

KIT属于原癌基因C-kit编码的III型受体酪氨酸激酶家族成员。C-kit基因编码的kit蛋白由胞内的酪氨酸激酶区，跨膜区和带有配体结合位点胞外区构成，KIT受体与配体SCF(干细胞因子)结合后，通过形成二聚体，激活下游信号，包括Ras、Raf、MAPK通路等，最终活化细胞内的转录因子，从而调节基因表达、控制细胞生长和增殖。

伊马替尼是一种酪氨酸蛋白酶抑制剂，能阻断酪氨酸蛋白激酶KIT受体的功能，从而抑制肿瘤的形成。已有研究证实，KIT突变的位置能影响肿瘤患者对伊马替尼的反应。KIT突变位于调控区即非酪氨酸酶结构区，使抑制剂能有效封闭酶位点，对伊马替尼的部分缓解率明显提高，平均生存期延长，病情进展缓慢。

如：胃肠间质瘤是一种较为常见的恶性胃肠道肿瘤。病理学研究证明激酶c-Kit是胃肠间质瘤治疗的有效靶点，在细胞的转移和分化过程中起着重要的作用，它的过量表达与胃肠间质瘤密切相关。目前，伊马替尼是治疗胃肠间质瘤的临床一线用药，但是长期用药后，有近80-85％患者产生耐药性，其中主要的耐药因素是因为C-Kit激酶发生耐药性突变，因此开发一种化合物用于抑制野生型c-Kit和突变型c-Kit是临床治疗非常急需的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种同时抑制野生型c-Kit和突变型C-Kit的化合物，用于预防和治疗C-Kit介导的疾病，包括胃肠道间质瘤、天狼疮、白血病、肥大细胞病、黑素瘤、精原细胞瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化病、渐冻症、多发性骨髓瘤和胰腺癌等。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

一种式I的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，R1和R2独立地为氢、卤素、硝基、氨基、氰基、取代或未取代的C_1-4烷基、取代或未取代的C_1-4烷氧基或磺酸基；所述取代是被至少一个下述基团取代：卤素、硝基、氨基、氰基和苯基；m、n独立地为1～4的整数。

根据本发明的一些具体实施例，上式I中，所述R1和R2独立地为氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C_1-2烷基、取代或未取代的C_1-2烷氧基；所述取代是被至少一个下述基团取代：卤素、硝基和苯基；m、n独立地为1～2的整数。

更具体而言，本发明一些优选化合物的结构式如式II所示：

在本发明中，优选所述的立体异构体为光学异构体。

根据本发明的一个实施例，所述化合物为：

进一步地，本发明所述的盐包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐和硫酸盐等。