[发明专利]一种基于氨基唾液酸糖的CD169亲和抗肿瘤化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于氨基唾液酸糖的CD169亲和抗肿瘤化合物及其制备方法。本发明为N‑乙酰神经氨酸单糖的9位取代基衍生物。可以靶向肿瘤细胞并发挥出抗癌作用，可以打破肿瘤组织中的免疫耐受平衡状态，帮助免疫细胞识别“自己”和“非己”，对多种肿瘤均有抑制效果，而且这类单糖衍生物的细胞毒性和动物毒性很低，具有广阔的应用前景和市场价值。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种基于氨基唾液酸糖的CD169亲和抗肿瘤化合物及其制备方法。

背景技术

癌症是人类健康的主要杀手之一，一旦患上癌症，几乎等于已宣判死亡。传统治疗方式包括手术、放疗和化疗均存在不同程度的问题。进入21世纪以后，随着肿瘤学和免疫学的深入发展，肿瘤免疫疗法作为最新最先进的疗法应运而生，也成为新药研发的热门领域。目前针对肿瘤免疫治疗的关注焦点主要集中在免疫检查点抑制剂的研发，主要针对三个作用靶点，包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)和程序性死亡配体1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)。

在肿瘤的免疫治疗中，巨噬细胞是一类很重要的白细胞。巨噬细胞不仅具有吞噬功能，可以直接吞噬肿瘤细胞，还具有抗原呈递功能，即将所吞噬的肿瘤细胞消化成碎片呈递给其它免疫细胞，此外还可以释放一些免疫因子，从而激活人体的自身免疫系统，发挥抗肿瘤功能。在免疫细胞表面有一类特殊的生物标志物，即唾液酸结合免疫球蛋白凝集素(Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins，SIGLEC)。SIGLEC是一类在细胞膜表面能特异结合唾液酸的蛋白质。SIGLEC主要存在于各类免疫细胞表面，是一类I型凝集素。目前在哺乳动物体内共发现14类SIGLEC，它们在细胞表面受体和配体相互作用过程中发挥着重要功能。其中SIGLEC-1，又称CD169或Sialoadhesin，主要存在于特定的巨噬细胞亚群表面。CD169+巨噬细胞通过该受体与其它细胞表面的配体识别并结合，完成细胞间的“交流”，在抗原呈递、调节淋巴细胞增殖、诱导炎症反应和免疫耐受中发挥重要作用。

虽然SIGLEC-1具有特异结合唾液酸的能力，但是对唾液酸的亲和力不高，因此在肿瘤免疫反应中CD169+巨噬细胞难以发挥抗肿瘤功能，如何提高CD169对唾液酸的亲和力，激发CD169+巨噬细胞的肿瘤杀伤功能是人们一直关注的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种基于氨基唾液酸糖的CD169亲和抗肿瘤化合物。

本发明的另一目的在于提供上述CD169亲和抗肿瘤化合物的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种基于氨基唾液酸糖的CD169亲和抗肿瘤化合物，其结构式

其中，R含有疏水性的苯环结构，并在N-乙酰神经氨酸单糖部分与CD169蛋白形成盐桥锁定基本构象时，插入CD169蛋白的疏水空腔中，从而一步增强N-乙酰神经氨酸单糖部分与CD169蛋白的亲和力。

在本发明的一个额优选实施方案中，所述R为如下表所示之一：

上述CD169亲和抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于：其反应路线如下：

，上述R基团化合物为含有所述R的羧酸化合物。

在本发明的一个优选实施方案中，包括如下步骤：

(1)将唾液酸、三氟乙酸与无水甲醇混合后，在室温下搅拌至澄清，蒸发除去溶剂后，得到唾液酸甲酯；