[发明专利]一种安立生坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种安立生坦的制备方法。该方法采用了脂溶性较好的拆分剂(S)‑(‑)‑氯苯基乙胺与(R/S)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3,3‑二苯基丙酸进行反应，手性产物进一步与醇钠反应后得到(2s)‑2‑羟基‑3‑甲氧基‑3，3‑二苯基丙酸钠，然后采用带有机基团的胺金属盐R₂NNa作为碱，与4,6‑二甲基‑2‑甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应，加水猝灭反应后，有机溶剂萃取有机胺等脂溶性杂质，再经酸化后得到安立生坦。该方法危险性低、后处理简单、工艺环保、易于操作，产品纯度高，收率高，非常适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种安立生坦的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

安立生坦，化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。分子式：C₂₂H₂₂N₂O₄，分子量：378.42。化学结构式：

安立生坦是由雅培、吉利德、葛兰素史克等公司开发的一种内皮素受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高血压。该药品是一种新型的高选择性内皮素受体拮抗剂，可强效抑制内皮素所致的血管收缩，其生物利用度高，半衰期长。该产品于2007年获FDA批准上市，商品名为Letairis。

专利US5932730及其同族专利、J.Med.Chem.，1996，Vol.39，No.11，P.no.2123-2128等文献公开了一种安立生坦的拆分及制备方法，反应方程式如下所示。

此方法采用L-脯氨酸作拆分剂，拆分收率低，拆分剂回收难度大，成本较高，会造成拆分剂的浪费并造成环境污染。此方法采用氢化钠作碱进行反应，条件苛刻，危险性大，不易于操作，且碱用量较大，造成浪费；纯化前需将安立生坦萃取出来，再进行多次萃取、蒸馏，重结晶等工艺，工序繁杂，且损失大量有机溶剂，造成经济损失和环境污染。

专利CN103709106优化了合成路线，其合成路线如下所示。

此方法采用手性试剂PTC从合成前体中控制产品的手性，在同类文献中具有创造性，但是该手性试剂尚未规模化生产，成本、产能及回收利用有待考察，在工业化中存在较大风险。此方法仍采用氢化钠、氢化锂、氢化钾等碱进行反应，条件苛刻，危险性大，不易于操作；也采用氨基钠、氨基锂、氨基钾等碱进行反应，危险性有所降低，但是会产生大量含氮废水，造成环境污染。水解时需采用强碱且进行回流反应，容易造成部分消旋化，产生对映异构体杂质，需进行进一步的纯化且有机基团的离去同样产生废水。

发明内容

鉴于以上工艺中存在的问题，本发明开发了一种新的安立生坦制备方法。该方法采用了脂溶性较好的拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺与(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸进行反应，手性产物进一步与醇钠反应后得到(2s)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸钠，然后采用带有机基团的胺金属盐R₂NNa作为碱，与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应，加水猝灭反应后，有机溶剂萃取有机胺等脂溶性杂质，再经酸化后得到安立生坦。该方法危险性低、后处理简单、工艺环保、易于操作，产品纯度高，收率高，非常适合工业化生产。

本发明的技术方案是：一种安立生坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)反应容器中加入醇类溶剂、(R/S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和拆分剂(S)-(-)-氯苯基乙胺，搅拌反应1～3h，手性产物(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的(S)-(-)-2-氯苯基乙基胺盐析出，溶液中的(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸可以回收利用；