[发明专利]诱导肿瘤细胞转变为神经元样细胞以抑制肿瘤生长的制剂

说明书

本发明涉及诱导肿瘤细胞转变为神经元样细胞以抑制肿瘤生长的制剂。提供了小分子化合物的组合，该组合可诱导肿瘤细胞直接转变为非致瘤性细胞，同时抑制肿瘤生长；该小分子组合可制备成临床的肿瘤治疗药物。本发明还提供了基于该小分子化合物组合的应用、药盒等。

技术领域

本发明属于肿瘤学领域，更具体地，本发明涉及诱导肿瘤细胞(如胶质母细胞瘤)转变为神经元样细胞以抑制肿瘤生长的制剂。

背景技术

肿瘤是由处于各种不同分化程度的异常细胞组成，且具异质性特点。现有放射治疗(放疗)、化学药物治疗(化疗)、靶向治疗、生物免疫治疗、诱导分化后杀灭等肿瘤治疗方法，均是针对如何杀灭肿瘤细胞，但鉴于肿瘤的难治性，目前各种疗法仍然存在诸多问题，本领域迫切需要开发新型的高效低毒抗肿瘤药物，以期为临床抗肿瘤治疗、提高患者存活率提供新的途径。如能将杀灭肿瘤细胞改为直接转分化其为正常或非致瘤性细胞，则将是具有极大的意义的。

胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)，是成人脑内最普遍、最恶性的肿瘤，在经历手术切除、放疗、化疗之后，胶质母细胞瘤病人的平均生存中位数仍然只有15个月左右。胶质母细胞瘤中存在的胶质母细胞瘤干细胞被认为能够抵抗放疗和化疗作用，在血管生成、肿瘤迁移和复发等方面发挥重要作用。此外，在放疗或者化疗的条件下，胶质母细胞瘤肿瘤实质细胞与胶质母细胞瘤干细胞能够发生相互转变，这使得开发能够同时靶向胶质母细胞瘤肿瘤实质细胞和胶质母细胞瘤干细胞的新型策略变得尤为重要，以达到更加理想的治疗效果。胶质母细胞瘤的致命性质与它具有的过度增殖和侵袭能力密不可分。

一个潜在有效的策略是将肿瘤细胞转变为终端分化的、增殖和侵袭能力都明显减弱的细胞。iPS技术的诞生以及由此衍生的细胞重编程和转分化技术为实现这一策略提供了可能。例如，转录因子能够将胶质母细胞瘤细胞诱导为具有神经元性质的细胞，这些诱导转变后的细胞在体外和体内的生长受到明显抑制，胶质母细胞瘤模型小鼠的寿命也得到显著延长，为辅助胶质母细胞瘤的治疗提供了新的手段。

转录因子面临的便利性和安全性等问题限制了它们在临床上的使用，因而具有能够自由通过细胞膜、免疫原性较低、易于合成保存标准化、生物学效果可逆可微调、不破坏细胞基因组等特征的小分子化合物，甚至是临床上正在使用的化合物药物，如能用于诱导细胞命运的转变，则是更有价值的。例如，已有研究报道利用小分子化合物组合将小鼠成纤维细胞重编程为iPS细胞，证明了小分子化合物可以在完全不依赖于外源转录因子的情况下将体细胞重编程为全能性细胞。在这之后，陆续有报道利用小分子化合物组合将小鼠和人的成纤维细胞分别转分化为神经祖细胞和神经细胞，证明小分子化合物可以诱导获得其他类型细胞，也为神经细胞的再生提供了新的思路和策略。本发明人的在先研究显示，特定的小分子化合物组合能够将小鼠或者人的星形胶质细胞诱导为神经细胞(Cheng,L.,Gao,L.,Guan,W.,Mao,J.,Hu,W.,Qiu,B.,Zhao,J.,Yu,Y.,and Pei,G.(2015).Directconversion of astrocytes into neuronal cells by drug cocktail.Cell Research25,1269-1272；Gao,L.,Guan,W.,Wang,M.,Wang,H.,Yu,J.,Liu,Q.,Qiu,B.,Yu,Y.,Ping,Y.,and Bian,X.,et al.(2017).Direct Generation of Human Neuronal Cells fromAdult Astrocytes by Small Molecules.Stem Cell Reports 8,538-547)。

尽管已经有如上的一些研究成果，但是，对于一些恶性程度较高的肿瘤，例如胶质母细胞瘤，是否能够降低诱导为两性的细胞或恶性程度降低的细胞，怎样的小分子化合物具备这种能力，本领域还有必要进行更为深入的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供诱导胶质母细胞瘤细胞转变为神经元样细胞以抑制胶质母细胞瘤生长的制剂。