[发明专利]一种艾立替尼中间体的制备方法

权利要求书

1.一种艾立替尼中间体的制备方法，所述艾立替尼中间体化学名称为9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其结构式为：

，

其特征在于：制成所述艾立替尼中间体的制备方法包括以下工艺步骤：

A.环合反应

将酸溶于水中制备酸溶液，加入3-腈基苯肼①与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，搅拌后加入促反应剂与有机溶剂1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF），水浴加热至20～25℃，反应3～5小时后，向反应液中继续滴加酸溶液与氧化脱氢剂，充分搅拌，升温至60～65℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至2～10℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③；

B.孚兹-菲蒂希反应

将步骤A得到的6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③溶于醚中，加入金属钠与孚兹-菲蒂希试剂，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹-菲蒂希反应，2～3小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④；

C.氧化反应

首先将酸溶于水中制备酸溶液，加入氧化剂，其次加入有机溶剂与水的体积比为1:1.5～1:2.5的混合液，搅拌均匀，水浴加热至100℃，最后加入步骤B

中得到的6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④，不断搅拌，反应一段时间，冷却、过滤、干燥，得到6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤；

D.还原反应

将步骤C生成的6，6-二甲基-8-硝基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑤加入盛有有机溶剂的反应容器内，加入金属催化剂与还原剂，通入氢气，反应一段时间后，TLC检测完成，过滤洗涤浓缩，发生还原反应，生成6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥；

E.水解反应

首先将步骤D中生成的6，6-二甲基-8-氨基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑥与硝酸钠按物质的量之比为1:0.2～1:0.4混合，加入到盛有有机溶剂二甲苯的反应容器内，其次慢慢向其内滴入80%的硫酸溶液，不断搅拌，反应2～3小时，TLC检测完成，生成3甲腈基-6，6-二甲基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-重氮硫酸盐⑦，最后向容器内加入水，使得水与反应液的体积比为1:1.5～1:2，水浴加热并充分搅拌，发生水解反应，之后过滤、洗涤、浓缩，得到6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧；

F.缩合反应

将步骤E中得到的6，6-二甲基-8-羟基-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑧与氯乙烷按物质的量之比为1:1.1～1:1.3混合，溶于四氢呋喃中，加入催化剂，在氮气保护下充分混合搅拌，TLC检测完成后，加入过量的4-氯哌啶，慢慢滴入稀盐酸溶液，不断搅拌，增大压强至2.5～3MPa，水浴加热至230℃，后冷却、萃取、干燥，得到9-乙基-6，6-二甲基-8-(4-氯-哌啶-1-基)-11-氧杂-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈⑨，即艾立替尼中间体。

2.根据权利要求1所述的一种艾立替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述A中的酸为90%的盐酸，所述促反应剂为三氟化硼或三氟甲磺酸，所述氧化

脱氢剂为四氯苯醌或雷尼镍。

3.根据权利要求1所述的一种艾立替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤B中的醚为乙醚、甲乙醚、正丙醚或四氢呋喃中的一种或多种，所述孚兹-菲蒂希试剂为溴甲烷。