[发明专利]一种艾立替尼中间体的制备方法

说明书

一种艾立替尼中间体的制备方法，所述艾立替尼中间体化学名称为9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑(4‑氯‑哌啶‑1‑基)‑11‑氧杂‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，其结构式为：；本发明采用了以3‑腈基苯肼与6‑硝基‑4，4‑二溴‑1‑羟基‑1,2,3,4‑四氢萘‑3酮为原料经过环合反应、孚兹‑菲蒂希反应、氧化反应、还原反应、水解反应及缩合反应进行制备，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种艾立替尼中间体的制备方法。

背景技术

艾立替尼(Alectinib)是由罗氏公司(Roche)的分公司日本中外制药株式会社(Chugai Pharmaceutical)开发的一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗ALK基因重排的非小细胞肺癌患者，因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“艾立替尼”。

原研公司的PCT专利WO2010143664和WO2012023597《Bioorganic&MedicinalChemistry》2012年第20卷第1271-1280页和《J.Med.Chem.》2011年第54卷第6286-6294页等文献均报道了艾立替尼的合成方法，是通过3-碘-4-乙基叔丁基苯(9)与丙二酸单叔丁酯(10)缩合制得中间体(11)，该中间体与3-硝基苯腈缩合制得3-羧基吲哚衍生物(12)，中间体(12)通过其中的碘与4-吗啡啉哌啶发生碘代反应制得中间体(13)，后经羧基水解和环化得到目标化合物艾立替尼(I)。其合成路线为：

现有合成艾立替尼的方法大都是通过制备中间体进行合成的，分析上述合成路线，制备中间体(11)与中间体(12)的核心是吲哚环形成的步骤，但该反应过程副反应多，纯化困难，而且涉及的反应原料较难获得，所以针对现存工艺中存在的缺陷，需要开发一种产率高，副反应物少的艾立替尼中间体，这对艾立替尼及其中间体的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

发明内容

一种艾立替尼中间体的制备方法；本发明采用了以3-腈基苯肼与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮为原料经过环合反应、孚兹-菲蒂希反应、氧化反应、还原反应、水解反应及缩合反应进行制备，反应条件温和、成本低、合成步骤短、副产物少，总收率较高，更加适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的制备方法具体路线如下：

本发明的技术方案实施如下：

一种艾立替尼中间体的制备方法，包括以下工艺步骤：

A.环合反应

将酸溶于水中制备酸溶液，加入3-腈基苯肼①与6-硝基-4，4-二溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-3酮②按物质的量之比为1:1～1:1.2的混合物，搅拌后加入促反应剂与有机溶剂1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，水浴加热至20～25℃，反应3～5小时后，向反应液中继续滴加酸溶液与氧化脱氢剂，充分搅拌，升温至60～65℃进行环合反应，反应结束后通过冰水浴冷却至2～10℃，去除有机溶剂，重结晶，得到6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③。

B.孚兹-菲蒂希反应

将步骤A得到的6，6-二溴-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈③溶于醚中，加入金属钠与孚兹-菲蒂希试剂，水浴加热至20℃且不断搅拌，发生孚兹-菲蒂希反应，2～3小时后，TLC检测结束，将反应后的液体倒入冰水中过滤，通过滤饼干燥得到6，6-二甲基-8-硝基-11-羟基-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈④。

C.氧化反应