[发明专利]一种pH敏感的磷脂酰乙醇胺分子及其制备方法

说明书

本发明公开了一种pH敏感的磷脂酰乙醇胺分子及其制备方法，属于药物化学中药物传递系统的范畴。具体涉及一种式1所示的新型pH敏感的磷脂分子，该分子在水相溶剂中可以形成脂质体，由于该分子中含有缩醛结构，而缩醛键对酸比较敏感，使得脂质体在酸性环境中能快速解离，从而达到快速释放负载物的目的。式1化合物的合成是利用式2化合物为起始原料经缩合，取代，氧化得到式5化合物，最后在碱性条件下水解得到目标式1化合物。所述合成方法具有操作简便，收率高，纯度好等特点，更利于工业化的生产。所述式1化合物具有芳环结构(紫外下可以显色)，易于检测，几乎无细胞毒性等特点，更有益于成为pH敏感的药用材料。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及一种pH敏感的磷脂酰乙醇胺及制备方法和应用。

背景技术

磷脂是一类脂质体，它是所有细胞膜的主要成分，磷脂为两性分子，一端为亲水的含氮或磷的头，另一端为疏水(亲油)的长烃基链组成，这两种组分通过甘油分子连接在一起磷酸基团可以用简单的有机分子如胆碱修饰。

磷脂已被广泛用于制备局部，口服和肠胃外药物的脂质体，合体和其他纳米制剂，原因各异，如改善的生物利用度，降低的毒性和增加的跨膜渗透性。由于普通脂质体只是单纯的被动靶向，在体内易被一些酶类物质降解和巨噬细胞吞噬，不能到达靶组织而有效发挥药物作用，存在靶向性差的缺点。

在炎症或感染区域，某些肿瘤组织或局部缺血时会出现异常酸化现象，而pH敏感型脂质体结构中的脂质双分子层的稳定性随环境pH变化而变化，在酸性环境中不稳定，这恰好弥补了常规脂质体的缺点，提高了脂质体的靶向性，能促进药效的充分发挥并提高基因的表达水平，在药物传递系统中具有良好的应用价值。

磷脂酰乙醇胺(PE)又称脑磷脂，脑磷脂具有很好的还原性，因此是一种性能良好的抗氧化剂，在医疗领域方面应用及其广泛。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明目的之一是提供一种以季戊四醇为骨架的新型pH敏感磷脂分子，所述pH敏感磷脂分子为酸敏感磷脂酰乙醇胺分子，以解决现有技术中合成复杂，不便于检测，对酸的响应差等问题。

本发明另一目的提出了一种合成pH敏感的磷脂酰乙醇胺分子即式1化合物的合成方法。利用式2化合物为起始原料经缩合，取代，氧化得到式5化合物，最后在碱性条件下水解得到目标式1化合物。所述合成方法具有操作简便，收率高(两步总收率高达75-83％)，纯度好等特点，更利于工业化的生产。所述式1化合物具有芳环结构(紫外下可以显色)，易于检测，几乎无细胞毒性等特点，更有益于成为pH敏感的药用材料。

本发明的目的是这样实现的：

一种pH敏感磷脂酰乙醇胺分子，其结构式如式1所示：

其中，R为C9～C17的烃基。优选地，所述R为直链饱和的脂肪族烃基，即，优选地，所述新型pH敏感磷脂酰乙醇胺的分子结构为：

本发明所述pH敏感磷脂酰乙醇胺分子的合成路线，如下所示：

其具体制备过程包括以下步骤：

步骤a：

i)在溶剂和四氮唑的作用下，式2化合物和磷试剂发生缩合反应生成式3中间体；

ii)在同一反应体系中，式3中间体在四氮唑的存在下，与(9H-芴-9-基)甲基(2-羟乙基)氨基甲酸酯发生取代反应生成式4中间体；

iii)在同一反应体系中，式4中间体在间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的作用下，发生氧化反应生成式5化合物；

步骤b：