[发明专利]一种7-羰基-牛磺熊去氧胆酸晶体化合物及其制备方法

说明书

本发明首次公开了一种7‑羰基‑牛磺熊去氧胆酸晶体化合物及其制备方法。本发明的晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、10.1°、13.8°、14.3°、15.1°、17.6°、18.0°、18.3°、19.0°、21.0°、22.3°、23.2°、24.2°、24.9°、25.6°、27.4°、29.3°、30.8°、32.3°、34.0°、36.1°、和37.5°处显示出特征衍射峰。本发明经一锅法反应、萃取纯化、重结晶三步骤得到目标结晶产物，成本低廉、原料易得，且操作简便，反应周期短，且经试验证实，本发明所提供的晶体化合物在存储过程中和制剂过程中的晶型稳定性均较好。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体地说，涉及一种7-羰基-牛磺熊去氧胆酸晶体化合物及其备方法。

背景技术

熊胆粉是名贵的中药材，对胆结石疾病以及各种急性、慢性肝病具有良好的治疗效果。然而，传统熊胆粉的主要来源为“活熊引流取胆”，不仅加剧了资源的短缺，而且也是非常不人道的获取方式。因此，为有效解决熊胆粉的资源问题，前期我们开发了一种人工孵育熊胆粉的技术方法——利用生物转化技术，通过体外模拟肝肠循环过程，把禽畜胆汁生物转化为与天然熊胆粉化学等值的人工熊胆粉(CN 201410588581.5)。值得注意的是，在该生物转化过程中产生了关键中间体7-羰基-牛磺熊去氧胆酸(T-7-KLCA)，且药理活性研究表明 T-7-KLCA亦具有良好的保肝、利胆和溶石的作用。因此，研究并建立该物质的质量标准，对于实现相关牛磺熊去氧胆酸的生物转化制备工艺及质量控制具有重要意义。

然而，现有T-7-KLCA的制备方法鲜有报道，且已报道的主要方法合成路线较长，得率较低，纯化难度大，且至今未见晶体纯化的报道 (Chemical and PharmaceuticalBulletin,1987,35(11):4562- 4567)。基于此，我们通过大量的实验，最终发明了一种采用化学合成的方法以7-KLCA为原料，经酰胺化高收率的得到T-7-KLCA的方法，再经系统萃取纯化和重结晶精制，最终得到T-7-KLCA白色晶体并首次报道该物质的晶体结构。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7-羰基-牛磺熊去氧胆酸晶体化合物及其制备方法。本发明首次公开了一种晶体化合物，同时本发明的制备方法不仅可以大大缩短反应时间，而且实验操作简单，合成试剂价廉易得。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的。

本发明提供一种7-羰基-牛磺熊去氧胆酸晶体化合物，其用粉末X 射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.1°、10.1°、13.8°、14.3°、15.1°、17.6°、18.0°、18.3°、 19.0°、21.0°、22.3°、23.2°、24.2°、24.9°、25.6°、27.4°、 29.3°、30.8°、32.3°、34.0°、36.1°、和37.5°处显示出特征衍射峰。

此外，本发明所提供的7-羰基-牛磺熊去氧胆酸晶体化合物含有2 个结晶水。

本发明的合成方程式如下：

本发明提供的一种7-羰基-牛磺熊去氧胆酸晶体化合物的制备方法，具体步骤如下：

(1)合成7-羰基-牛磺熊去氧胆酸

将7-羰基-熊去氧胆酸(7-KLCA)，亚磷酸三乙酯，2,2’-二硫二苯并噻唑加入到有机溶剂中，滴加有机碱溶液，滴加完毕后继续搅拌反应至完全，得到7-KLCA-2-苯并噻唑硫酯和有机溶剂的混合物，然后于冰浴下将牛磺酸钠水溶液滴加至上述混合物中，室温搅拌过夜至反应完全；