[发明专利]作为免疫调节剂的1,2,4-二唑衍生物

说明书

本发明涉及1，2，4‑二唑和1，2，4‑噻二唑化合物，这些化合物作为能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的治疗剂。本发明还涉及所述治疗剂的衍生物。本发明还包括所述治疗剂和5种衍生物用于经由包括抑制由PD‑1、PD‑L1、或PD‑L2诱导的免疫抑制信号的免疫增强作用治疗病症的用途，以及使用它们的疗法。

本申请是国际申请日为2014年9月5日、国际申请号为PCT/IB2014/064279、进入中国国家阶段的申请号为201480057738.X且发明名称为“作为免疫调节剂的1，2，4-二唑衍生物”的中国发明申请的分案申请。

本申请要求2013年9月6日提交的印度临时申请号4011/CHE/2013 的权益；其在此通过参考结合。

技术领域

本发明涉及1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物和它们的衍生物，它们在治疗上用作免疫调节剂。本发明还涉及作为治疗剂的包含所述1，2，4-二唑和1，2，4-噻二唑化合物和它们的衍生物的药物组合物。

发明背景

程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其与它的两种配体， PD-L1或PD-L2相互作用时递送负性信号。PD-1和其配体广泛表达并且与其他CD28成员相比，在T细胞活化和耐受方面发挥更宽范围的免疫调节作用。PD-1和其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并且促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1和其配体的生物学重要性提示了PD-1通路的操作对各种人类疾病的治疗可能性(Ariel Pedoeem等人，Curr Top Microbiol Immunol.(2011)；350：17-37)。

T细胞活化和功能失调依赖于直接和调节的受体。基于它们的功能结果，共信号转导分子可以分为共刺激剂和共抑制剂，其正面和负面控制T 细胞应答的启动、生长、分化和功能成熟(Li Shi，等人，Journal of HematologyOncology 2013，6：74)。

阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点通路的治疗性抗体阻止T细胞下调并且促进针对癌症的免疫应答。多种PD-1通路抑制剂在正在进行的临床实验的各个阶段显示出强烈的活性(RD Harvey，Clinical PharmacologyTherapeutics(2014)；962，214-223)。

程序性死亡-1(PD-1)是T细胞主要表达的共受体。PD-1与其配体， PD-L1或PD-L2的结合，对于免疫系统的生理调节至关重要。PD-1信号传导通路的主要功能作用是抑制自反应性T细胞，其用于保护免于自身免疫性疾病。因此PD-1通路的消除可以导致免疫耐受的破坏，其可以最终导致发展出病理性自身免疫。相反，肿瘤细胞有时可以指定PD-1通路逃脱免疫监督机制。因此，阻断PD-1通路已经变为癌症治疗的有吸引力的靶点。目前的方法包括六种药剂，其是靶向PD-1和PD-L1的中和抗体或融合蛋白。多于四十个临床试验在进行中，以更好地定义PD-1阻断在多种肿瘤类型中的作用(Hyun-Tak Jin等人，ClinicalImmunology (Amsterdam，Netherlands)(2014)，153(1)，145-152)。

国际申请WO 01/14557、WO 02/079499、WO 2002/086083、WO 03/042402、WO 2004/004771、WO 2004/056875、WO2006121168、 WO2008156712、WO2010077634、WO2011066389、WO2014055897、 WO2014059173、WO2014100079和美国专利US08735553报道了PD-1或 PD-L1抑制性抗体或融合蛋白。

此外，国际申请WO2011161699、WO2012/168944、WO2013144704 和WO2013132317报道了能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号传导通路的肽或肽类化合物。