[发明专利]一种制备小粒径伏立康唑的方法

说明书

本发明提供了一种制备小粒径伏立康唑的新方法，其特征在于：将伏立康唑手性盐溶于亲水有机溶剂或含水的有机溶剂中，将上述溶液加入到碱性水溶液中析出固体，过滤分离得到伏立康唑。本发明制备的伏立康唑晶型为B晶型，产品易于粉碎，所得产品粒度分布D90小于40μm。本发明所提供的制备方法操作简单，非常有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及小粒径伏立康唑的制备方法。

背景技术

伏立康唑(voriconazole)是美国辉瑞公司在氟康唑的结构基础上合成的一种新型的广谱三唑类抗真菌药，具有良好的药动学特征和抗菌谱广等优点，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物，化学名为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

WO2006065726中提到了制备B晶型伏立康唑的方法，根据专利工艺制备得到的晶型B颗粒度较大，粉碎多次颗粒度仍难以达到药用标准。

专利CN102070616中提到了制备易粉碎的B晶型伏立康唑，其工艺为：

a）将伏立康唑溶解于亲水性有机溶剂中；

b）将上述溶液缓慢加入水中，析出固体；

c）过滤分离得到晶型B。

此工艺需要先制备得到伏立康唑粗品，根据所提供的实施例，所制备的晶型B经一次气流粉碎粒度分布D90可达到70μm以下，需要经过两次气流粉碎才可制备得到粒度分布D90小于40μm产品。

根据专利CN102133202，由于伏立康唑水溶解度低，仅0.098mg/ml，其溶解度具有pH依赖性，当颗粒度大时，如粒度分布D90大于200μm，在不同的溶出介质中其溶出差异很大，且溶出慢。而当粒度分布D90小于100μm时，在15min溶出能达到90%以上，并在不同的溶出介质中差异较小，根据研究者研究，为了得到在不同介质下，溶出差异更小的片剂，伏立康唑粒度分布更优选为D90≤40μm；因此粒度分布D90≤40μm产品对制剂开发具有重要的意义，而现有技术所制备粒度分布D90≤40μm产品需要两次气流粉碎，耗能大，操作繁琐，损耗大。

发明内容

本发明的目的在于开发一种改进的小粒径伏立康唑的制备方法，直接制备得到粒度分布D90小于70μm的伏立康唑，经过一次普通粉碎可得到粒度分布D90小于40μm的伏立康唑。

本发明所述的小粒径伏立康唑制备方法，包括以下步骤：a、将伏立康唑手性盐溶解于有机溶剂或含水的有机溶剂中；b、将上述溶液加入到碱性水溶液中，析出固体；c、过滤分离并干燥得到伏立康唑；所述分离得到的伏立康唑粒度分布D90小于70μm。

本发明所述的小粒径伏立康唑的制备方法，还包括步骤d、对干燥后的产品进行粉碎；所述粉碎后的伏立康唑粒度分布D90小于40μm。

其中有机溶剂选自醇类、酰胺类、酮类、腈类、或它们的混合溶剂。

其中有机溶剂醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇中的一种或几种，酰胺类选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺中的一种或几种，酮类选自丙酮、2-丁酮中的一种或两种，腈类选自乙腈、丁二腈中的一种或几种。

其中碱性水溶液选自碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸氢钾水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化钠水溶液中的一种或几种。

其中伏立康唑手性盐与有机溶剂或含水的有机溶剂的重量比为1~20。

所述的含水的有机溶剂，有机溶剂与水的重量比为0.1~50，优选0.5~5，更优选为0.8~2。

其中有机溶剂或含水有机溶剂与碱性水溶液的重量比为0.1~50，优选0.5~10，更优选为1~5。