[发明专利]一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，特别涉及一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法。

背景技术

5-氟尿嘧啶（CAS: 51-21-8），为白色结晶或粉末，略溶于水，微溶于乙醇，在氯仿中几乎不溶。有腐蚀性，中等毒。化学名：5-氟-2,4-二氧代嘧啶，分子式为C₄H₃FN₂O₂，分子量为130.08，结构式如式为。5-氟尿嘧啶为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。

目前已公开报道的制备5-氟尿嘧啶的方法都是以盐酸作为酸化试剂，其产生的废酸给三废处理带来压力，因此用氯化氢的甲醇溶液代替盐酸，避免了酸性废水的产生，甲醇也可回收再利用，从而可以达到实现绿色化学的目的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可以大大减少酸性废水的排放，盐酸的甲醇溶液可以回收再利用，节约水资源同时减少环境污染的制备5-氟尿嘧啶的绿色方法。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种制备5-氟尿嘧啶的绿色方法，其创新点在于：所述制备方法为以2-甲氧基-5-氟尿嘧啶为原料，以氯化氢的甲醇溶液作为酸化试剂，在28-30℃下酸化反应5-6h，HPLC中控反应结束，反应结束后降温至15℃，抽滤得到的固体，经精制后得到5-氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇，回收甲醇中通入氯化氢后继续作为该反应的酸化试剂；具体反应如下：

进一步的，所述氯化氢的甲醇溶液中氯化氢的质量浓度为8%-10%。

进一步的，所述氯化氢的甲醇溶液的制备方法为将甲醇或回收甲醇保持在-5-5℃条件下通入氯化氢气体使其质量浓度达到8%-10%。

进一步的，所述酸化试剂用量为2-甲氧基-5-氟尿嘧啶用量的1.5-2倍。

进一步的，所述反应结束的控制点为HPLC中控原料含量≤1%。

本发明的有益效果为：本发明与现有技术相比，使用有机溶剂代替盐酸，反应结束后有机溶剂可以回收再利用，解决了产生大量浓酸废水问题，预防环境污染的同时提高了资源利用率。此外反应后期利用液相色谱仪对反应进行中控，提高了反应效率。所得的5-氟尿嘧啶纯度合格，收率稳定，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

将500g甲醇置于低温恒温反应浴中，通入氯化氢气体，待甲醇增重至543g-556g停止通气。将制备好的氯化氢甲醇溶液置于冰箱中待用。

在干燥洁净的500mL四口瓶中加入250g 盐酸的甲醇溶液，50g 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，搅拌，升温至28℃时，开始保温，5h以后取样进行HPLC检测，原料液相检测含量0.07%时，反应结束，降温至15℃，抽滤得到的固体，经精制后得到5-氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇待用。最终得到的精品5-氟尿嘧啶干重35.4g，纯度99.82%，收率78.3%。

实施例2

将500g回收甲醇置于低温恒温反应浴中，通入氯化氢气体，待回收甲醇增重至540g-550g停止通气。将制备好的氯化氢甲醇溶液置于冰箱中待用。

在干燥洁净的500mL四口瓶中加入250g 盐酸的甲醇溶液，50g 2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，搅拌，升温至30℃时，开始保温，5h以后取样进行HPLC检测，至原料液相检测含量0.05%时，反应结束，降温至15℃，抽滤得到的固体精制得到5-氟尿嘧啶精品，抽滤后母液浓缩回收甲醇待用。最终得到的精品5-氟尿嘧啶干重35.2g，纯度99.78%，收率77.9%。

本发明使用有机溶剂代替盐酸，反应结束后有机溶剂可以回收再利用，解决了产生大量浓酸废水问题，预防环境污染的同时提高了资源利用率，此外反应后期利用液相色谱仪对反应进行中控，提高了反应效率。所得的5-氟尿嘧啶纯度合格，收率稳定，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。