[发明专利]一种脂质体的制备方法

说明书

本发明涉及一种脂质体的制备方法。具体而言，本发明涉及医药领域中一种脂质体的制备方法，考察盐酸伊立替康脂质体注射液制备方法中的预过滤及除菌过滤系统中的过滤时药液、滤芯、管道的温度以及滤芯干燥控制其水分含量等实验条件对样品、辅料含量是否损失，本发明通过除菌过滤时控制药液在固定温度范围内，可以有效控制药物和辅料的含量损失、提高包封率进而提高终产品的质量；该方法降低过滤时的辅料损失、提高包封率。

技术领域

本发明涉及一种脂质体制备方法，以及含有该脂质体的注射剂及其制备方法。

背景技术

脂质体是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡，是一种含磷脂组分的脂质微粒。作为药物载体，具有靶向性、延效性、提高药物稳定性、可生物降解且无免疫原性和毒性等特点。

鉴于以上在临床使用方面的诸多问题，如何保护这类药物的内酯环结构，尽可能地降低或避免其被破坏成为此类药物制剂开发的热点问题。利用脂质体的特殊双分子层结构及其特性，将药物包封于脂质体的内水相中，可对其内酯环进行有效的保护。采用硫酸铵梯度法制备盐酸伊立替康脂质体，获得了较高的包封率，解决了被动载药法对于水溶性药物包封率较低的问题，同时将药物包封于具有较低pH环境的脂质体内水相中可保证其内酯形式不发生改变，从而保持其抗癌活性。

将聚乙二醇(PEG)－衍生化磷脂接入脂质体膜，可以通过防止脂质体与生物体内环境的相互作用而实现长循环效应，并增强脂质体到实体瘤的外渗作用，这一现象称为EPR效应(Enhanced Permeability and Retention Effect)。研究发现传统的卵磷脂、胆固醇制备的脂质体在体内多被网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)吞噬，在血液循环中驻留时间较短。而经PEG修饰后的脂质体表面亲水性增加，降低了其与吞噬细胞的亲和性，从而能够逃避网状内皮系统的识别而减少其对脂质体的捕获，最终延长脂质体的体内循环，因此长循环脂质体具有越来越高的临床及商业应用价值。

盐酸伊立替康的现有市售制剂为盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针制剂、盐酸伊立替康脂质体注射液，其中盐酸伊立替康脂质体注射液因其药物稳定性、改变药物在体内的分布行为、携载药物被动或主动靶向到病变部位、提高药物疗效、降低副作用等优点，被广泛用于抗肿瘤患者。

现有技术CN102271659A、CN105982857A、CN102935066A、CN1994279A、CN103830182A中公开了盐酸伊立替康脂质体注射剂的制备方法，但均未对脂质体制备方法中的预过滤及除菌过滤系统中的过滤时药液、滤芯、管道的温度以及滤芯干燥控制其水分含量等实验条件对样品、辅料含量是否损失进行说明。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种脂质体制备方法中的过滤步骤(温度、滤芯水分含量)可降低过滤时药物含量损失(提高样品的过滤通量)和辅料含量损失、提高载药量和包封率。该方法简单可控、利于工业扩大生产。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种制备脂质体的方法，其特征在于，在制得含有药物活性成分的脂质体溶液后过滤除菌，其中，所述过滤除菌步骤在溶液温度为35-55℃范围内进行，优选40-50℃，更优选45℃。

优选的，所述过滤是使用选自孔径为0.45μm、0.22μm或0.20μm的滤芯过滤。

上述方案中，所述脂质体含有中性磷脂和胆固醇。

上述方案中，所述的中性磷脂为氢化大豆磷脂。

优选的，所述胆固醇与中性磷脂的重量比为1:3～5，药物活性成分与中性磷脂的比例为1:2～5。

本发明优选的方法中脂质体的制备包括如下步骤：

a、空白脂质体的制备；

b、脂质体膜内外水相离子梯度的产生；