[发明专利]用于制备艾日布林的方法及其中间体

说明书

本发明涉及用于制备艾日布林的方法及其中间体。具体而言，本发明涉及式5化合物的制备方法，R³选自醛基或OR¹，n＝0或1，R¹为羟基保护基，所述羟基保护基优选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、对甲氧基苄基或苄基。还提供了式5化合物用于制备软海绵素及其衍生物的制备方法，如艾日布林。

技术领域

本发明涉及用于制备艾日布林的方法及其中间体式5化合物的制备方法。

背景技术

软海绵素B(Halichondrin B)是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，最初从海洋海绵黑色软海绵中分离得到。艾日布林由软海绵素B结构优化得到的第一大环酮类似物，目前甲磺酸艾日布林注射液已经在多个国家上市，用于治疗转移性乳腺癌，但其结构复杂且包含多个手性中性，全合成难度也较大。

因此，需要对制备用于抗肿瘤剂的艾日布林的合成方法进行开发。

US6214865和US5436238报道了以化合物2,5-双取代的(2S,5S)-3-亚甲基-四氢呋喃(式B-12化合物)为中间体合成软海绵素及其衍生物，

2003年，L.Quintero等人以1,2,5,6-二异亚丙基葡萄糖为原料开发新的螺缩酮化合物的合成方法(Tetrahedron Letters,44,Page 3919–3921,2003)，

CN104024237B公开以1,2,5,6-二异亚丙基葡萄糖为原料获得式B-12化合物的方法，其中R¹、R²、PG如该申请文本中所述，

WO2014183211则公开另一种式B-12化合物的制备方法，如下所示：

发明内容

本发明提供一种用于制备式5化合物的方法，

该方法包括：将式2化合物转化为式4化合物，

其中R²为羟基或离去基团(LG)，R³选自醛基或OR¹，n＝0或1，R¹为羟基保护基，所述羟基保护基优选自叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、对甲氧基苄基或苄基。进一步地，由式2化合物转化为式4化合物可以为一步法或多步法，所述多步法可是分步进行，也可为“一锅法”或“一锅多步法”。

在实施方案中，式2化合物经历witting或Horner-Wadsworth Emmons反应，与式9磷盐试剂或其类似物形成witting或Horner-Wadsworth Emmons反应产物式3化合物，其中n、R²、R³如前所述，

进一步地，将式3化合物转化为式4化合物。

在一些实施方案中，式2a化合物与式9磷盐试剂或其类似物反应，以获得式3a化合物，随后将式3a化合物中羟基基团转化为离去基团(LG)，再与碱反应消除所述离去基团，以获得式4化合物，其中，n、R³如前所述，

在一些实施方案中，式2b化合物与式9膦盐试剂或其类似物反应，以获得式3b化合物，随后式3b化合物与碱反应，以消除所述的离去基团(LG)获得式4化合物，其中LG为离去基团，n、R³如前所述，