[发明专利]一种克林霉素磷酸酯的合成方法

权利要求书

1.一种克林霉素磷酸酯的合成方法，包括下述步骤：

1)磷酰化反应：将式III的丙叉克林霉素加入到丙酮和有机溶剂A中，加入4-二甲氨基吡啶，缓慢滴加吡啶，然后滴加三氯氧磷，反应至结束后再加入有机溶剂A，搅拌后过滤，回收吡啶盐，加水洗涤滤液，减压蒸馏至干，得式II的丙叉克林霉素磷酰化物：

2)水解结晶：向步骤1)所得式II的丙叉克林霉素磷酰化物中加入乙醇和水的混合物作溶剂，并以浓盐酸作催化剂，进行水解反应，降温结晶得式I的克林霉素磷酸酯：

其中，步骤1)中，所述有机溶剂A选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯中的一种或多种；

步骤1)中，所述丙酮为无水丙酮，所述有机溶剂A的体积百分比浓度为99％以上，所述丙叉克林霉素、4-二甲氨基吡啶、丙酮、吡啶、三氯氧磷、有机溶剂A的重量比是1:0.03～0.1:0.5～6:0.4～0.8:0.4～1.1:2～12；

步骤1)中，滴加吡啶时的反应体系的温度控制为-5～5℃，加水洗涤时的温度控制为0～15℃，水和有机溶剂A的重量比是1:0.6～2；

步骤1)中，所述减压蒸馏的温度控制为10～40℃，真空度控制为-0.08MPa～-1MPa。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式III的丙叉克林霉素的制备方法是：将式IV的盐酸克林霉素醇化物加入到丙酮中，然后加入三氯氧磷进行缩酮保护反应，将反应液加入到碳酸钠水溶液中，搅拌结晶并烘干，得式III的丙叉克林霉素：

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述盐酸克林霉素醇化物、丙酮、三氯氧磷三者的重量比是1:3～6:0.3～0.7，控制缩酮保护反应时的温度为-5～5℃。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述碳酸钠水溶液质量百分比浓度是10～20％，其体积是盐酸克林霉素醇化物质量的10～20倍。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述乙醇的体积百分比浓度为95％，所述浓盐酸的质量百分比浓度是25％～37％，所述丙叉克林霉素磷酰化物、乙醇、水和浓盐酸的重量比是1:4～10:1～9:0.01～0.05。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤2)中，所述水解反应的温度是20～50℃，所述结晶的温度是0～10℃。